Das Spliceosom ist ein therapeutisches Target für Ras-induzierte Seneszenz und Tumoren mit Ras-Mutation

Einleitung Mutiertes Ras (HRAS, NRAS oder KRAS) ist eines der wichtigsten Onkogene bei gastrointestinalen Tumoren und ein prognostisch ungünstiger Faktor. Die Ras-induzierte Tumorigenese verläuft in mehreren Schritten. Die Aktivierung von onkogenem Ras führt zunächst zur Induktion von Seneszenz und prämalignen Läsionen. Durch zusätzliche genetische Veränderungen (z.B. Inaktivierung von p16^INK4A oder p53) kommt es zur Entstehung von malignen Tumoren.

Ziele Wir haben die Rolle des Spliceosoms bei Ras-induzierter Seneszenz und Tumoren mit Ras-Mutation charakterisiert und untersucht, wie dies therapeutisch genutzt werden kann.

Methodik Die Expression von Splicing-Faktoren wurde mittels Massenspektrometrie und Hochdurchsatz-Mikroskopie in verschiedenen Zellmodellen, Mausmodellen und humanen Proben untersucht. Durch siRNA-Screens wurden therapeutische Targets identifiziert. Die Wirkung von Splicing-Inhibitoren wurde in vitro und in vivo getestet. Durch die Kombination von Genexpressions- und Splicing-Analyse haben wir die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen genauer beleuchtet.

Ergebnis Wir untersuchten zunächst die Expression von Splicing-Faktoren in seneszenten und proliferierenden Zellen nach Aktivierung von onkogenem Ras und beobachteten eine vermehrte Proteinexpression der meisten Splicing-Faktoren. Diese Ergebnisse wurden anschließend in Mausmodellen und humanen Proben von kolorektalen Karzinomen, Pankreaskarzinomen, sowie von Leber- und Lungenkrebs bestätigt. Durch mechanistische Analysen konnten wir zeigen, dass Zellen mit Ras-Mutation in besonderer Weise von bestimmten Splicing-Faktoren abhängig sind, um die Spleiß-Genauigkeit aufrechterhalten zu können. Werden diese Vorgänge durch therapeutische Interventionen gestört, kommt es zu einem Verlust der Splice-Genauigkeit und Veränderungen der Expression von Genen, die für Ras-getriebene Zellen essenziell sind. Mit Hilfe von siRNA-Screens haben wir mehrere Splicing-Faktoren gefunden, die sich als neue therapeutische Targets eignen. Splicing-Inhibitoren zeigten vielversprechende therapeutische Effekte in vitro und in vivo.

Schlussfolgerung Seneszente Zellen und Tumorzellen mit Ras-Mutation zeichnen sich durch eine starke Abhängigkeit vom Spliceosom aus. Mehrere Splicing-Faktoren stellen attraktive therapeutische Targets dar. Neue Medikamente, Antisense-Oligonukleotide oder Kombinationstherapien könnten helfen, diese Erkenntnisse in die klinische Praxis zu überführen.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
28. August 2023