Experimentelle Substratreduktionstherapie in einem Mausmodell der humanen GM1 Gangliosidose

Einleitung GM1 Gangliosidose wird durch Glb1-Genmutationen verursacht und hat einen Defekt der β-Galaktosidase zur Folge. Dies führt zu lysosomaler Anreicherung des Gangliosids GM1, insbesondere in Neuronen, und dadurch zu progressiven neurologischen Defiziten. Die Substratreduktionstherapie ist ein Ansatz zur Verzögerung des Auftretens der klinischen Symptome.

Material und Methoden Glb1 ^-/- Mäuse wurden über einen Zeitraum von 4 bzw. 7 Monaten entweder nicht therapiert oder mit niedriger (LD) bzw. hoher Dosierung (HD) der Substanz A, einem Hemmer von Glucosylceramid Synthase (GCS) und Glucosylceramidase beta 2 (GBA2) behandelt und regelmäßig klinisch und neurologisch untersucht. Nach der Sektion wurde das Gehirn histologisch und immunhistologisch untersucht.

Befunde LD- und HD Glb1 ^-/- Mäuse zeigten einen deutlich protrahierten Krankheitsverlauf mit verminderter neurologischer Symptomatik im Vergleich zu gleichalten unbehandelten Glb1 ^-/- Mäusen. Trotz unveränderter neuronaler Vakuolisierung lag eine verringerte Astrogliose, insbesondere bei HD Tieren, vor.

Schlussfolgerungen Eine kombinierte GBA2/GCS Hemmung zeigt im Mausmodell eine klinische Verbesserung gegenüber unbehandelten Tieren und reiner GBA2-Hemmung, jedoch ohne deutliche histologische Unterschiede zwischen den Gruppen.

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Article published online:
26 June 2024