Die geschlechtsspezifische Regulation des Estradiol-Signalwegs in der portalen Hypertension

Hintergrund: Die Leberzirrhose betrifft überwiegend männliche Patienten (60-70%) und führt zu klinischen Symptomen (z.B. Bauchglatze), die durch Änderungen des Hormonstatus ausgelöst werden. So vermittelt Estradiol über den nukleären Estrogenrezeptor (ER) α u.a. fibrotische und metabolische Effekte. Der G-Protein gekoppelte Estrogen-Rezeptor (GPER) kann dagegen über kurzfristige Änderungen des Estradiol-Spiegels vasodilatativ und kardioprotektiv wirken, wurde aber bisher in der Leberzirrhose nicht untersucht.

Methodik: Die Induktion der Leberzirrhose erfolgte mittels Gallengangsligatur in männlichen (M), weiblichen (W) und weiblichen, ovariektomierten (W-OVX) Ratten. Ein Teil der Ratten (M; W-OVX) erhielt zusätzlich eine Estradiol-Einmalgabe. Anschließend erfolgte die Bestimmung der Estradiol-Konzentration, der mRNA und Protein-Expression der Estradiol-Rezeptoren und des NO-Signalweges, sowie eine invasive hämodynamische Messung und ex vivo Aortenringkontraktionen.

Ergebnisse: In (W-OVX) Ratten zeigte sich eine verminderte hepatische GPER Expression sowie eine reduzierte Aktivität des NO-Signalweges. Im extrahepatischen Gefäßsystem induzierte die OVX jedoch eine vermehrte GPER und ERα Expression im Vergleich zu (W)-Ratten. Dies führte zu einem erhöhten hepatisch portal-venösen Widerstand mit reduziertem systemischen Widerstand im Vergleich zu weiblichen Ratten ohne OVX, während die Aorta aus (W-OVX)-Ratten ex vivo eine erhöhte Kontraktilität zeigte. Die Gabe von Estradiol in (W-OVX) Ratten führte zu einer signifikanten Reduktion des portal-venösen Widerstands und des Portaldrucks im Vergleich zu W-OVX-Ratten ohne Estradiol. Interessanterweise konnte kein Einfluss von Estradiol auf die Rezeptorexpression oder Hämodynamik in (M)-Ratten beobachtet werden.

Diskussion: Ein chronischer Estradiol-Mangel führt im Tiermodell geschlechtsspezifisch zu einer Verschlechterung der portalen Hypertension, welche durch eine Estradiol-Gabe behoben werden kann. Die Beeinflussung des GPER-Signalweges könnte eine Therapie der portalen Hypertension darstellen.

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Article published online:
20 January 2025