Pharmakokinetisch-pharmako- dynamische Modellbildung in der frühen Phase II der Arzneimittel-entwicklung[∗]

Zusammenfassung.

Die Arzneimittelentwicklung für Fachgebiete wie die Anästhesiologie, die einen wirtschaftlich kleinen Markt darstellen, ist ein kostenintensives und unter finanziellen Aspekten risikoreiches Unterfangen. Es sind deshalb Methoden erforderlich, die möglichst frühzeitig im Entwicklungsprozeß einer anästhesiologisch interessanten Substanz eine valide Datengrundlage schaffen können, um eine Entscheidung über die Fortführung oder Nicht-Fortführung eines Projektes treffen zu können. Anhand einer Substanz aus der Klasse der Benzodiazepine wird dargestellt, daß die heutigen Methoden der integrierten pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellbildung sowie die besonderen computergestützten Dosierungsstrategien Werkzeuge bereitgestellt haben, die schon in der frühen Phase II der Arzneimittelentwicklung klinisch - pharmakologische Differenzierungen über therapeutische Dosierungen und Wirkdauern bei verschiedenen Personenkreisen, wie z. B. jungen und alten Probanden, zulassen. Durch die differenzierte klinisch-pharmakologische Charakterisierung eines neuen putativen Arzneimittels in der frühen Phase II wird die Ja/Nein-Entscheidung über den Eintritt in die Phase III erleichtert sowie die Chance ihrer erfolgreichen Durchführung erhöht.

Especially for medical disciplines like anesthesiology, which represent only a small economic market, drug development is a cost intensive and with respect to financial aspects a high risk task. This situation requires methods, which in the early stages of the drug development process of an interesting compound allow the establishment of a reliable and valid data set, in order to make decisions on the continuation or discontinuation of a project. Given a compound out of the group of benzodiazepines as an example this paper represents todays methods of integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling as well as the special computer aided strategies of drug dosing as powerful tools in the anaesthetic drug development process. It is shown that one can generate data concerning differences in drug requirement and drug duration in the therapeutic dose range between different groups of possible patients, e. g. young and elderly, as early as the early phase II. It is concluded that these clinical pharmacological tools and the high resolution data generated by them facilitate the Go/No-Go decision to proceed to phase III and enhance the likelihood of passing phase III successfully.

Schlüsselwörter:

Arzneimittelforschung - Anästhetika - Benzodiazepine

Key words:

drug development - anaesthetics - benzodiazepines

1 Herrn Prof.Dr.J. Schulte-am-Esch zum 60. Geburtstag gewidmet

Literatur

• 1 Doenicke A, Kugler J, Suttmann H, Grote B, Donner W. Midazolam: Abhängigkeit der Schlaftiefe von Injektionszeit und Dosis.  Anaesthesist. 1980;  29 637-638
• 2 Albrecht S, Hering W, Schüttler J, Schwilden H. Neue intravenöse Anästhetika.  Anaesthesist. 1996;  45 1129-1141
• 3 Schüttler J, Schwilden H. Intravenöse Anästhesie - Quo vadis?.  Anaesthesist. 1996;  45 1127-1128
• 4 Ro 48-6791 and Ro 48-8684 (short acting i.v. sedatives). Basel, F. Hoffmann-La Roche 1994
• 5 Dingemanse J, Haussler J, Hering W, Ihmsen H, Albrecht S, Zell M, Schwilden H, Schüttler J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the EEG effects of Ro 48- 6791, a new short-acting benzodiazepine, in young and elderly subjects.  Br. J. Anaesth.. 1997;  79 567-574
• 6 Hering W, Ihmsen H, Albrecht S, Schwilden H, Schüttler J. RO 48-6791 - ein kurzwirkendes Benzodiazepin. Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei jungen and alten Probanden im Vergleich mit Midazolam.  Anaesthesist.. 1996;  45 1211-1214
• 7 van Gerven J M, Roncari G, Schoemaker R C, Massarella J, Keesmaat P, Kooyman H, Heizmann P, Zell M, Cohen A F, Dongemanse J. Integrated pharmacokinetics and pharmacodynamics of Ro 48-8684, a new benzodiazepine, in comparison with midazolam during first administration to healthy male subjects.  Br. J. Clin. Pharmacol.. 1997;  44 487-493
• 8 Der Wert von Arzneimitteln und die Bedeutung der forschenden Arzneimittelhersteller für den Standort Deutschland. Düsseldorf, The Boston Consulting Group 1995

1 Herrn Prof.Dr.J. Schulte-am-Esch zum 60. Geburtstag gewidmet