Hochaktive antivirale und immunsuppressive Kombinationstherapie mit Acyclovir und Mycophenolatmofetil nach Keratoplastik bei herpetischer Grunderkrankung

Alexander Reis; Thomas Reinhard; Adina Voiculescu; Klaus Mayer; Rainer Sundmacher

doi:10.1055/s-2001-13078

Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde, Table of Contents

Klin Monbl Augenheilkd 2001; 218(3): 183-186
DOI: 10.1055/s-2001-13078

KLINISCHE STUDIE

Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Hochaktive antivirale und immunsuppressive Kombinationstherapie mit Acyclovir und Mycophenolatmofetil nach Keratoplastik bei herpetischer Grunderkrankung[1]

Highly active antiviral and immunosuppressive therapy following keratoplasty in patients with herpetic eye diseaseAlexander Reis¹ , Thomas Reinhard¹ , Adina Voiculescu² , Klaus Mayer¹ , Rainer Sundmacher¹

¹ Augenklinik, ² Klinik für Rheumatologie und Nephrologie, Heinrich-Heine-Universität, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf (Direktor: Prof. Dr. R. Sundmacher), E-mail: reis@uni-duesseldorf.de

Abstract

Zusammenfassung

Hintergrund Die perforierende Keratoplastik ist oft die einzige visusrehabilitierende therapeutische Option bei durch rezidivierende Herpes-Entzündungen vernarbter Hornhaut. Diese Intervention schützt allerdings nicht vor weiteren Rezidiven. Zudem besteht aufgrund der oft stark vaskularisierten Wirtshornhaut ein hohes Risiko für immunologische Abstoßungsreaktionen (AR). Wegen der Gefahr des Herpesrezidivs ist eine systemische Immunsuppression mit Cyclosporin A bei diesen Patienten kontraindiziert. Die potente immunsuppressive Wirkung von Mycophenolatmofetil (MMF) zur Verhinderung der AR nach Hochrisiko-Keratoplastik konnte bereits klinisch nachgewiesen werden. MMF hemmt über eine Reduktion der intrazellulären Purin-DNA-Bausteine die Proliferation von Lymphozyten. Da aber diese DNA-Bausteine auch als „competing substrates” zum Acyclovir an der viruseigenen DNA-Polymerase wirken, kann von einer synergistischen antiherpetischen Wirkung von MMF und Acyclovir ausgegangen werden. Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit und Effizienz einer einjährigen Kombinationstherapie mit MMF und Acyclovir zur Verhinderung der AR und der Herpesrezidive nach Keratoplastik bei herpetischer Grunderkrankung zu untersuchen.

Methoden Patienten mit rezidivierender Herpes-Keratitis, welche über das experimentelle Stadium der Therapie informiert wurden und dieser zustimmten, wurden prospektiv nach perforierender Keratoplastik für die Dauer von einem Jahr mit MMF 2 × 1 g/Tag und Acyclovir 5 × 200 mg/Tag behandelt. Primäre Endpunkte waren die Zahl von Herpesrezidiven und akuten AR pro Patient und Zeit, sowie die Anzahl von „adverse events”.

Ergebnisse Fünfzehn Patienten wurden rekrutiert. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 9,1 (± 5,2) Monate. Bei keinem Patienten zeigte sich eine Transplantateintrübung. Mit zwei akuten AR während der immunsuppressiven Therapie und keinem Herpes-Rezidiv lag die Inzidenz der primären Zielereignisse deutlich niedriger als in historischen Kontrollgruppen.

Schlussfolgerungen Eine postoperative antiherpetische und immunsuppressive Kombinationstherapie mit Acyclovir und MMF zeigte sich in dieser Pilotstudie als effiziente und sichere Transplantatprotektion nach Keratoplastik bei herpetischer Grunderkrankung.

Background Herpes simplex virus (HSV) infection is the most common cause of corneal blindness in developed countries. Penetrating keratoplasty is the only therapeutic option for visual rehabilitation in patients with severely scarred corneas. Recurrence of the underlying disease and allograft rejection (AR) are the most common causes of graft failure. Systemic immunosuppression with cyclosporin A is contraindicated due to the risk of HSV recurrence. The potent immunosuppressive properties of mycophenolate mofetil (MMF) have already been shown clinically. By reducing the intracellular guanosid-pool MMF inhibits the proliferation of lymphocytes. As these guanosin-nucleosides also act as competing substrates to acyclovir at the viral DNA-polymerase, a synergistic effect of MMF and acyclovir might be expected. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of a double-drug regimen with MMF and acyclovir in the prevention of acute allograft rejection and HSV recurrence following corneal transplantation.

Methods Patients following penetrating keratoplasty due to herpetic eye disease have been treated with MMF 1 g twice daily and acyclovir 5 × 200 mg/day for one year. Primary efficacy variables have been the number of acute AR and recurrence of herpetic disease per patient and time. The number of adverse events has been documented for safety analysis.

Results Fifteen patients have been enrolled. The average follow up period was 9.1 (± 5.2) months. No graft opacifications have been seen. With two AR and no recurrence of herpetic disease the efficacy of this therapeutic regimen was superior compared with historical control groups.

Conclusions In this first study on the efficacy and safety of a double drug regimen with acyclovir and MMF for the control of acute corneal AR and HSV-recurrence following keratoplasty in patients with herpetic eye disease, the combination therapy has been shown to be a safe and highly efficient protocol for graft protection.

Schlüsselwörter

Immunsuppression - Keratoplastik - Mycophenolatmofetil - Hornhauttransplantation - Herpes-Keratitis - Acyclovir

Key words

Immunosuppressive agents - corneal transplantation - keratoplasty - herpetic eye disease - acyclovir - mycophenolate mofetil

Full Text

References

Literatur

01 ¹ Manuskript erstmalig eingereicht am 14. 12. 00 und in der vorliegenden Form angenommen.

01 Allison A, Hovi R, Watts A, Webster A. The role of de novo purine synthesis in lymphocyte transformation. Ciba Found Symp. 1977; 48 207.
02 Allison A C, Eugui E M. Purine metabolism and immunosuppressive effects of mycophenolate mofetil (MMF). Clin-Transplant. 1996; 10 (1 Pt 2) 77-84.
03 Barney N P, Foster C S. A prospective randomized trial of oral acyclovir after penetrating keratoplasty for herpes simplex keratitis. Cornea. 1994; 13 (3) 232-236.
04 Easty D L, Shimeld C, Claove C MP et al. Herpes simplex virus isolation in chronic stromal keratitis: Human and laboratory studies. Curr Eye Res. 1987; 6 69.
05 Herpetic Eye Disease Study Group. Oral acyclovir for herpes simplex virus eye disease: effect on prevention of epithelial keratitis and stromal keratitis. Arch Ophthalmol. 2000; 118 (8) 1030-1036.
06 Kersten A, Sundmacher R, Reinhard T. Postoperative complications of penetrating keratoplasty in herpes infected eyes. Differential diagnosis, therapy and prognostic significance. Ophthalmologe. 1997; 94 (12) 889-896.
07 Neyts J, Andrei G, DeClerq E. The novel immunosuppressive agent mycophenolate mofetil markedly potentiates the antiherpesvirus activities of acyclovir, ganciclovir, and penciclovir in vitro and in vivo. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42 (2) 216-222.
08 Niederkorn J Y, Mellon J. Anterior chamber-associated immune deviation promotes corneal allograft survival. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 1996; 37 2700-2707.
09 Parrish C M, O'Day M D. Herpes simplex Keratitis. Duane's Ophthalmology. 1996; Clin 4/19.
10 Reinhard T, Moeller M, Sundmacher R. Penetrating keratoplasty in patients with atopic dermatitis with and without systemic cyclosporin A. Cornea. 1999; 18 (6) 645-651.
11 Reis A, Reinhard T, Sundmacher R, Braunstein C, Godehardt E. Effect of mycophenolate mofetil, cyclosporin A, and both in combination in a murine corneal graft rejection model. Br J Ophthalmol. 1998; 82 700-703.
12 Reis A, Reinhard T, Voiculescu A, Kutkuhn B, Godehardt E, Spelsberg H, Althaus C, Sundmacher R. Mycophenolatemofetil versus Cyclosporin A in high-risk keratoplasty patients: A prospectively randomised clinical trial. Br J Ophthalmol. 1999; 83 1268-1271.
13 Streilen J W. Peripheral tolerance induction: lessons from immune privileged sites and tissues. Transplant-Proc. 1996; 28 (4) 2066-2070.
14 Sundmacher R. Immunreaktionen nach Keratoplastik. Klin Monatsbl Augenheilkd. 1977; 171 705-722.
15 Sundmacher R. Management of herpes simplex virus disease in the anterior segment of the eye. In: Bialasiewicz AA, Schaal KP, eds. Infectious Diseases of the Eye. Aeolus Press, Buren; 1994: 199-213.