Lipid and DNA oxidative damage in experimentally induced hepatic porphyria in C57BL/10ScSn mice

Summary

Patients with porphyria cutanea tarda (PCT) develop hepatocellular carcinoma as a late consequence. Pre-loading of C57BL/10ScSn mice with iron greatly sensitizes them to the induction of hepatic porphyria caused by hexachlorobenzene (HCB). HCB will also cause liver tumors in experimental animals. Elevated liver iron stores are implicated in the development of some human liver cancers in connection with its known catalytic role in generation of highly reactive activated oxygen species. The aim of this study was to determine the lipid and DNA oxidative damage in iron and HCB-induced porphyric mice.

C57BL/10ScSn mice received i. p. injections of dextran sulfate (control), iron (Imferon) or combined iron and HCB. 6 weeks after treatment plasma ALT levels and hepatic free iron, porphyrin, lipid peroxides and 8-hydroxyguanosine (8-OHdG) levels were analyzed.

Hepatic porphyrin level was significantly (p < 0.001) increased following combined iron/HCB treatment as compared to control mice. The level of lipid peroxides increased 9-fold (p = 0.001) and 35-fold (p < 0.001) after iron and iron/HCB treatment respectively, whereas the level of 8-OHdG was increased 2.5-fold (p = 0.002) and 7.5-fold (p < 0.001) after iron and iron/HCB treatment respectively as compared to control mice.

The authors conclude that iron overload in conjugation with HCB induce lipid and DNA oxidative damage in C57BL/10ScSn mice. DNA oxidative damage may be important in the early events of hepatic carcinogenesis in experimental porphyria.

Oxidativer Schaden an Lipiden und an der DNS bei durch Eisen und HCB-induzierter Porphyrie bei C57BL/10ScSn-Mäusen

Bei Patienten mit Porphyria cutanea tarda (PCT) entwickelt sich ein Leberzellkarzinom als Spätkomplikation. Die Vorbelastung von C57BL/10ScSn-Mäusen mit Eisen sensibilisiert diese außerordentlich für die Induktion einer hepatischen Porphyrie, verursacht durch Hexachlorbenzen (HCB). HCB verursacht ebenfalls Lebertumoren in Versuchstieren. Im Zusammenhang mit ihrer bekannten katalytischen Rolle bei der Erzeugung reaktiver, aktivierter Sauerstoffmetaboliten sind erhöhte Eisenspeicher in der Leber an der Entwicklung einiger menschlicher Lebertumoren beteiligt. Das Ziel dieser Studie war, den oxidativen Schaden an Lipiden und der DNS von Mäusen zu bestimmen, welche an einer durch Eisen und HCB induzierten Porphyrie litten.

Männliche C57BL/10ScSn-Mäuse erhielten i. p. Injektionen mit Dextransulfat (Kontrolle), Eisen (Imferon) oder einer Kombination von Eisen und HCB. 6 Wochen nach der Behandlung wurden die Werte für Plasma-GPT und freies Lebereisen, Porphyrin, Lipidperoxide und 8-Hydroxydeoxyguanosin (8-OHdG) bestimmt.

Der hepatische Porphyrinwert war - im Vergleich zur Kontrollgruppe - in der Gruppe der mit Eisen/HCB-behandelten Mäusen signifikant (p < 0,001) erhöht. Der Wert der hepatischen Lipidperoxide stieg auf das 9-fache (p = 0,001) bzw. 35-fache (p < 0,001) nach alleiniger Eisen- bzw. kombinierter Eisen-HCB-Behandlung, wohingegen der 8-OHdG-Wert auf das 2,5-fache ( p = 0,002) bzw. 7,5-fache (p < 0,001) nach Eisen- bzw. Eisen-HCB-Behandlung stieg, immer in Vergleich zu den Mäusen der Kontrollgruppe.

Daraus schließen wir, dass eine Eisenüberladung in Verbindung mit HCB bei C57BL/10ScSn-Mäusen einen oxidativen Schaden an Lipiden und DNS verursacht. Der oxidative DNS-Schaden spielt möglicherweise eine wichtige Rolle in der Frühphase der hepatischen Karzinogenese bei experimenteller Porphyrie.

DNA - Hexachlorobenzene - 8-Hydroxydeoxyguanosine - Hydroperoxides - Iron - Lipid - Porphyria

DNA-Hexachlorbenzen - 8-Hydroxydeoxyguanosin - Hydroperoxides - Eisen - Lipid - Porphyria

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