Die Aktivität des DNA-Reparaturenzyms O⁶-Methyl-DNA-Methyltransferase beim Ovarialkarzinom

Zusammenfassung

Fragestellung

Das DNA Reparaturprotein O⁶-Methylguanin-DNA Methyltransferase (Alkyltransferase, MGMT) ist ein bedeutender Resistenzfaktor gegenüber verschiedenen alkylierenden Zytostatika. Die Bedeutung der MGMT-Aktivität für Prognose und Resistenz von Ovarialkarzinomen ist noch nicht bekannt.

Material und Methoden

Wir untersuchten die Aktivität der MGMT im Tumorgewebe von 140 Patientinnen mit primären Ovarialkarzinomen und in 19 Rezidiven.

Ergebnisse

Die MGMT-Aktivität war signifikant erhöht bei Patientinnen mit undifferenzierten Tumoren: im Durchschnitt 460 ± 66 (Mittelwert ± SEM), 624 ± 63 bzw. 662 ± 60 fmol/mg Protein für Grading 1-, Grading 2- bzw. Grading 3-Tumoren (p = 0,047). Eine signifikante Assoziation bestand auch zum FIGO-Stadium. Die mittlere MGMT-Aktivität für Patientinnen der FIGO-Stadien I + II war im Durchschnitt 472 ± 48 fmol/mg Protein und von Patientinnen der FIGO-Stadien III + IV 675 ± 50 fmol/mg Protein (p = 0,0179). Die Daten zeigten, dass die MGMT-Aktivität beim Ovarialkarzinom mit zunehmender Tumorprogression ansteigt. Keine signifikante Beziehung bestand zwischen MGMT-Aktivität und Überleben der betreffenden Patientinnen. In etwa 5 % der Tumorproben konnte nur eine sehr geringe MGMT-Aktivitäten nachgewiesen werden (< 100 fmol/mg Protein).

Schlussfolgerung

Patientinnen mit geringer MGMT-Aktivität bilden möglicherweise eine Subgruppe, die von einer Behandlung mit O⁶-Alkylguanin generierenden Substanzen, wie z.B. Dacarbazin (DTIC) und Carmustin (BCNU) profitieren könnten.

Abstract

Objective

The DNA-repair protein O⁶-methyguanine-DNA methyltransferase (alkyltransferase, MGMT) is a determinant of the resistance of cells to alkylating cytostatic agents.

Methods

We studied MGMT expression in 140 primary ovarian cancers.

Results and Conclusion

MGMT activity was significantly increased in high-grade carcinomas (460 ± 66, 624 ± 63, and 662 ± 60 fmol/mg protein in grade 1, 2 and 3 tumors, respectively; P = 0.047). MGMT activity was also associated with FIGO stage (472 ± 48 and 675 ± 50 fmol/mg protein in FIGO stage I - II and stage III - IV tumors, respectively; P = 0.02). Thus, progression of ovarian cancers was clearly associated with increased MGMT activity, but MGMT activity was not associated with survival. About 5 % of ovarian tumors had very low MGMT activity, and these tumors might be considered for treatment with O⁶-alkylguanine generating agents such as dacarbacine (DTIC) or carmustine (BCNU).

Schlüsselwörter

O⁶-Methyl DNA Methyltransferase - Ovarialkarzinom - Zytostatikaresistenz

Key words

O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase - Ovarian cancer - Drug resistance

Literatur

• 1 Rudlowski C, Baumann R, Rath W, Schröder W. Immunhistochemischer Nachweis des Glukose-Transportproteins GLUT-1 in primären Ovarialkarzinomen - Ein Charakteristikum des malignen Phänotyps.  Geburtsh Frauenheilk. 1999;  59 258-260
• 2 Schmalfeld B, Kuhn W, Harbeck N, Späthe K, Dettmar P, Berger U, Schmitt H, Graeff H. Invasions- und Proliferationsfaktoren bei LMP-Tumoren des Ovars: Mögliche Konsequenzen für die Klinik.  Geburtsh Frauenheilk. 1999;  59 507-514
• 3 Bois d A, Lück H-J, Bauknecht T, Pfisterer J, Meier W. 2nd-line-Chemotherapie nach Platin oder Platin-Paclitaxel-haltiger Primärtherapie beim Ovarialkarzinom: eine systematische Übersicht der publizierten Daten.  Geburtsh Frauenheilk. 2000;  60 41-58
• 4 Pegg A E. Mammalian O⁶-alkylguanine-DNA alkyltransferase: regulation and importance in response to alkylating carcinogenic and therpeutic agents.  Cancer Res. 1990;  50 6119-6129
• 5 Mitra S, Kaina B. Regulation of repair of alkylation damage in mammalian genomes.  Prog Nucleic Acids Res. 1993;  44 109-142
• 6 Chen J M, Zhang Y P, Wang C, Sun Y, Fujimoto J, Ikenaga M. O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase activity in human tumors.  Carcinogenesis. 1992;  13 1503-1507
• 7 Citron M, Decker R, Chen S, Schneider S, Graver M, Kleynerman L, Kahn L B, White A M, Schoenhaus M, Yarosh D. O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase in human normal and tumor tissue from brain, lung and ovary.  Cancer Res. 1991;  51 4131-4134
• 8 Isowa G, Ishizaki K, Sadamoto T, Tanaka K, Yamaoka Y, Ozawa K, Ikenaga M. O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase activity in human liver tumors.  Carcinogenesis. 1991;  12 1313-1317
• 9 Preuss I. et al . Activity of the DNA repair protein O⁶ methylguanine-DNA methyltransferase in human tumor and corresponding normal tissue.  Cancer Detect Prev. 1996;  20 130-136
• 10 Hengstler J G, Tanner B, Oesch F, Möller L, Vydra M, Meinert R, Kaina B. Activity of O⁶-Methylguanine-DNA-Methyltransferase in relation to p53 status and therapeutic response in ovarian cancer.  Int J Cancer. 1999;  84 388-395
• 11 Hengstler J G, Lange J, Kett A, Dornhöfer N, Meinert R, Arand M, Tanner B. Contribution of c-erbB-2 and topoisomerase II alpha to chemoresistance in ovarian cancer.  Cancer Res. 1999;  59 3206-3214
• 12 Tanner B, Hengstler J G, Dietrich B, Henrich M, Steinberg P, Weikel W. et al . Glutathione, glutathione S-transferase alpha and pi, and aldehyde dehydrogenase content in relationship to drug resistence in ovarian cancer.  Gynecol Oncol. 1997;  65 54-62
• 13 Tanner B, Hengstler J G, Laubscher S, Meinert R, Oesch F, Weikel W. et al . mdm2 mRNA expression is associated with survival in ovarian cancer.  Int J Cancer. 1997;  74 438-442
• 14 Tanner B, Hengstler J G, Luch A, Meinert R, Kreutz E, Arand M. et al . C-myc mRNA expression in epithelial ovarian carcinomas in relation to estrogen receptor status, metastatic spread, survival time, FIGO stage, and histologic grade and type.  Int J Gynecol Pathol. 1998;  17 66-74
• 15 Czernobilski B. Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract. New York; Springer 1987: 560-607
• 16 Preuss I, Eberhagen I, Haas S, Eibl R H, Kaufmann M, von Minckwitz G, Kaina B. O⁶-methylguanin-DNA methyltransferase activity in breast and brain tumors.  Int J Cancer. 1995;  62 321-326
• 17 Kaina B, Fritz G, Mitra S, Coquerelle T. Transfection and expression of human O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) cDNA in Chinese hamster cells: the role of MGMT in protection against the genotoxic effects of alkylating agents.  Carcinogenesis. 1991;  12 1857-1867
• 18 Kaina B, Ziouta A, Ochs K, Coquerelle T. Chromosomal instability, reproductive cell death and apoptosis induced by O⁶-methylguanine in Mex^-, Mex⁺ and methylation-tolerant mismatch repair compromised cells: facts and models.  Mutation Res. 1997;  381 227-241
• 19 Meikrantz J, Eichhorn U, Kaina B, Volm M. O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase activity and sensitivity to cyclophosphamide and cisplatin in human lung tumor xenografts.  Int J Cancer. 1998;  77 919-922
• 20 Dolan M E, Moschel R C, Pegg A E. Depletion of mammalian O⁶-alkylguanine-DNA alkyltransferase activity by O⁶-benzylguanine provides a means to evaluate the role of this protein in protection against carcinogenic and therapeutic alkylating agents.  Proc Nat Aced Sci (Wash). 1990;  87 5368-5372
• 21 Becker K, Gregel C M, Kaina B. The repair protein O⁶-methylguanin-DNA methyltransferase protects against skin tumor formation induced by antineoplastic chloroethylnitrosourea.  Cancer Res. 1997;  57 3335-3338
• 22 Codegoni A M, Broggini M, Pitelli M R, Pantarotti M, Torri V, Mangioni C, Dìncalci M. Expression of genes of potential importance in the response to chemotherapy and DNA repair in patients with ovarian cancer.  Gynecol Oncol. 1997;  65 130-137
• 23 Mattern J, Eichhorn U, Kaina B, Vilm M. O⁶-methylguanine DNA methyltransferase activity and sensitivity to cyclophosphamide and cisplatin in human lung tumor xenografts.  Int J Cancer. 1998;  77 919-922