Combination Prophylaxis with Hepatitis B Immunoglobulin and Lamivudine after Liver Transplantation minimizes HBV Recurrence Rates unless Evolution of Pretransplant Lamivudine Resistance

Zusammenfassung

Hintergrund: Die Einführung der passiven Immunprophylaxe verbesserte die Überlebensrate von Hepatitis-B-Patienten nach Lebertransplantation deutlich. Aufgrund von Virusmutanten kommt es jedoch in einem gewissen Prozentsatz noch immer zu Reinfektionen. In vielen Transplantationszentren wird daher untersucht, ob eine Kombinationsprophylaxe mit Hepatitis-B-Immunglobulin und Lamivudin die Reinfektionsrate weiter senken kann.

Patienten und Methoden: Zwischen 1996 und 2000 wurde bei insgesamt 44 Patienten postoperativ eine Kombinationsprophylaxe mit Hepatitis-B-Immunglobulin und Lamivudin begonnen. 14 Patienten waren zum Zeitpunkt der Evaluierung zur Transplantation HBV-DNA-negativ, die restlichen 30 HBV-DNA-positiv. Bei 22 von ihnen wurde eine präoperative Lamivudintherapie (150 mg/d) begonnen. Insgesamt 5 Patienten entwickelten unter dieser präoperativen Therapie eine Lamivudinresistenz mit hoher Virusreplikation (mittlere HBV-DNA zum Zeitpunkt der Transplantation 728 ± 219 pg/ml). Bei allen Patienten wurde die passive Immunprophylaxe intraoperativ mit der Applikation von 10 000 Einheiten Hepatitis-B-Immunglobulin begonnen. Sie wurde nach Serokonversion zu negativem HBsAg mit einem Zieltiter von mehr als 100 U/l unbegrenzt fortgesetzt. Lamivudin wurde postoperativ ebenfalls unbegrenzt fortgesetzt.

Ergebnisse: Unter Kombinationsprophylaxe betrug die Reinfektionsrate bei den untersuchten 44 Patienten, einschließlich Retransplantationen und Patienten mit präoperativer Lamivudinresistenz, insgesamt 11,5 %. Eine Reinfektion wurde nur bei einem von 39 Patienten (2,6 %) ohne präoperative Lamivudinresistenz beobachtet. Dagegen kam es bei 4 von 5 Patienten (80 %) mit präoperativer Lamivudinresistenz zu einer frühen Reinfektion. Der einzige Patient, der ohne präoperative Lamivudinresistenz eine Reinfektion entwickelte, war vor Transplantation spontan (ohne Lamivudin-Vorbehandlung) HBV-DNA-negativ. Die 3-Jahres-Überlebensrate betrug 91 %. Ein Patient, der mit präoperativer Lamivudinresistenz retransplantiert wurde, starb 4,5 Monate nach Retransplantation aufgrund einer Reinfektion und Sepsis. Drei weitere Patienten starben aufgrund von nicht reinfektionsbedingten Ursachen. Die Kombinationsprophylaxe wurde von allen Patienten gut vertragen, bei keinem Patienten musste sie abgesetzt oder unterbrochen werden.

Schlussfolgerung: Eine Kombinationsprophylaxe mit Lamivudin und Hepatitis-B-Immunglobulin ist sicher und verhindert effizient eine Hepatitis-B-Reinfektion nach Lebertransplantation. Dies gilt auch bei präoperativ positiver HBV-DNA. Somit sollte die Kombinationsprophylaxe in Übereinstimmung mit den Ergebnissen anderer Transplantationszentren die Standardprophylaxe nach Lebertransplantation darstellen. Allerdings kann trotzdem bei den meisten Patienten mit präoperativer Lamivudinresistenz eine Reinfektion nicht verhindert werden. Die optimale Strategie bei diesen Patienten muss somit erst noch ermittelt werden. Um die präoperative Resistenzbildung zu minimieren, sollte eine generelle präoperative Lamivudintherapie von HBV-DNA-positiven Patienten verlassen werden und eine individuelle Indikationsstellung erfolgen.

Abstract

Background: Survival rates of hepatitis B patients after liver transplantation improved significantly by introduction of passive immunoprophylaxis. Due to viral escape mutations recurrence still occurs, but recently a combination prophylaxis with hepatitis B immunoglobuline plus lamivudine is evaluated in transplant centers in terms of a further reduction of recurrence rates.

Patients and methods: Between 1996 and 2000 a postoperative combination prophylaxis with HBIg and lamivudine was initiated in 44 HBsAg positive liver transplant recipients. In total 14 patients were HBV-DNA negative and 30 were HBV-DNA positive at the time of evaluation. In 22 HBV-DNA positive patients a pre-operative lamivudine treatment (150 mg/die) was started. Five of them developed pre-transplant lamivudine resistance with high viral replication (mean HBV-DNA prior to transplantation 728 ± 219 pg/ml). In all patients passive immunoprophylaxis was started in the anhepatic phase with application of 10.000 units hepatitis B immunoglobuline. It was continued after seroconversion to HBsAg negativity with an aimed titer of more than 100 U/l and only stopped in case of HBV recurrence. Lamivudine was also continued indefinitely after liver transplantation.

Results: Overall recurrence rate in the 44 patients, including retransplantations and patients with pretransplant lamivudine resistance, was 11.5 % under combination prophylaxis. Recurrence was seen only in one of 39 patients (2.6 %) without preoperative lamivudine resistance, in contrast 4 out of 5 patients (80 %) with pre-existing lamivudine resistance suffered from early hepatitis B recurrence. The single patient without preoperative lamivudine resistance, who developed recurrence was pre-transplant HBV-DNA negative without lamivudine treatment, but a postoperative seroconversion to negative HBsAg could not be achieved. The overall 3 year patient survival rate was 91 % in the study population. One patient, who was retransplanted with preoperative lamivudine resistance, died 4.5 months after retransplantation due to hepatitis B recurrence and sepsis, three other patients died for reasons not related to hepatitis B recurrence. Combination prophylaxis was well tolerated in all patients and no severe side effects were observed.

Conclusion: Combination prophylaxis with hepatitis B immunoglobulin and lamivudine is safe and highly effective in prevention of HBV recurrence after liver transplantation, even in case of positive viral replication. In accordance with the results of other centers it should therefore be the standard regimen. However it fails in the majority of patients with preoperative evolution of YMDD mutations, in which the optimal management has to be determined yet. To minimize preoperative resistance formation universal preoperative antiviral treatment of HBV-DNA positive patients should be replaced by individualized indication for preoperative treatment.

Hepatitis B - Lebertransplantation - Lamivudin - passive Immunprophylaxe - Kombinationsprophylaxe - präoperative Lamivudinresistenz

Hepatitis B - liver transplantation - lamivudine - passive immunoprophylaxis - combination prophylaxis - preoperative lamivudine resistance

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