Zusammenfassung
In der Übersichtsarbeit wurden die Molekularbasis und der aktuelle Wissensstand über
immuntherapeutische Strategien zur Vorbeugung und Behandlung der Alzheimer-Krankheit
(AD) dargestellt. Die AD gehört unter den molekularen Gesichtspunkten zur Gruppe der
konformationellen Erkrankungen. Nachdem die Studien in vitro demonstrierten, dass
die Konformation der Aβ-Peptide durch die Bindung von Antikörpern moduliert werden
kann, wurde dieser experimentelle Ansatz in Studien in vivo an transgenen Tieren geprüft,
wobei zur Induzierung der Antikörper überwiegend das Aβ42 -Peptid als Immunogen eingesetzt wurde. Es stellte sich heraus, dass die Immunisation
der jungen Tiere der Amyloidbildung und der begleitenden neuropathologischen Veränderungen
vorbeugen könnte. Bei älteren Tieren reduzierte die Immunisation die präexistierenden
neuropathologischen Läsionen. Anhand der tierpsychologischen Verfahren wurde festgestellt,
dass die Immunisation den Leistungsdefiziten bei den jüngeren transgenen Mäusen vorbeugen
kann. Bei den älteren Mäusen verbesserten sich nach Immunisation die Leistungen im
Bereich des Gedächtnisses und Verhaltens. Die in den Studien verwendeten Immunogene
induzierten eine T-Zellen-Immunantwort vom Typ TH 2. Die induzierten Antikörper gehörten überwiegend zu den Immunglobulin-Isotypen IgG1
und IgG2b. Die Stärke der Immunantwort hing vom Immunogentyp, Genotyp der transgenen
Tiere, von der Dosis des Immunogens, von den Verabreichungsintervallen und Verabreichungswegen
ab. Der Wirkmechanismus der Antikörper bei transgenen Tieren besteht in der Induzierung
der Veränderungen in der Konformation und Löslichkeit der Aβ-Peptide sowie in deren
Konzentrationssenkung in den peripheren Kompartimenten. Der Lymphozytenproliferationstest
unter Anwendung von Aβ-Peptiden und Milzzellen immunisierter Tiere zeigte, dass das
Vakzin die T-Zellen-Epitope stimulierte, die sich im Aβ-Peptid befinden. Bei einer
umfangreichen quantitativen morphologisch-histochemischen und molekular-analytischen
Untersuchung der Hirnschnitte von verschiedenen Genotypen der transgenen Tiere sowie
von nicht-transgenen Tieren konnten keine Anhaltspunkte für eine Autoimmunreaktion,
Komplementaktivierung oder Kreuzreaktion festgestellt werden. Histopathologische Untersuchung
anderer Organe, einschließlich der Nieren, erbrachte keine pathologischen Befunde.
Neuropathologische Untersuchung bei einer an AD erkrankten Patientin, die mit Vakzin
behandelt wurde, wies ähnliche Impfeffekte wie im Tierexperiment auf. Bei 5 % der
in eine klinische Studie eingeschlossenen Patienten, die das Vakzin mit dem Aβ42 -Peptid als Immunogen erhielten (AN1792), trat eine Meningoenzephalitis auf. Der kausale
Zusammenhang mit der Vakzinverabreichung kann nicht ausgeschlossen werden, da bei
transgenen Tieren eine vorübergehende Mikrogliaaktivierung gesehen wurde. Dennoch
weist die niedrige Häufigkeit der unerwünschten Wirkung auf eine mögliche Mitbeteiligung
der Risikofaktoren bei den behandelten Patienten hin, die z. Z. noch nicht definiert
werden können. Im Hinblick auf die rasanten Fortschritte im Bereich der Biotechnologie,
insbesondere der Vakzintechnologie, kann in absehbarer Zukunft die Entwicklung wirksamer
und sicherer Immunogene sowie neuer Impftechniken für die Immuntherapie der AD erwartet
werden.
Abstract
This review discusses the molecular basis and current status of immunotherapeutic
strategies for prevention and treatment of Alzheimer's disease (AD). From the molecular
view-point AD belongs to the group of conformational diseases. In-vitro studies demonstrated
that monoclonal antibodies could modulate the conformation of Aβ peptides with subsequent
inhibition of amyloid fibrils formation and aggregation. The efficacy of this approach
was then successfully proved in the murine models of AD using predominantly Aβ42 peptide as immunogen. Immunisation of the young animals essentially prevented the
development of β-amyloid plaques formation and of concomittant neuropathology. Treatment
of the older animals markedly reduced the pre-existing AD-like neuropathology. Immunisation
was capable of preventing cognitive deficits in the young transgenic animals and improve
the memory and behavioural disturbances in the older animals. Measurement of specific
murine immunoglobulines in Aβ-vaccinated mice demonstrated a predominant IgG1 and
IgG2b isotypes, suggesting a type 2 (TH 2) T-helper cell immune response, which drives humoral immunity. The intensity of
the immune response depended on transgenic animals genotype, dose, frequency and route
of immunogen administration. The mechanism of antibodies action in transgenic animals
consists of inducing conformational and solubility changes in Aβ peptides as well
as their peripheral sink. Lymphocyte proliferation assays using Aβ peptides and splenocytes
from vaccinated mice demonstrated that vaccine specifically stimulated T-cell epitopes
present within the Aβ-peptide. Extensive quantitative morphological, histochemical
and molecular analysis of brain tissue from several species of Aβ-immunised transgenic
and non-transgenic animals showed no evidence of autoimmune reaction, complement activation
or cross-reaction. No pathological changes were found in all other organs, including
the kidney. Neuropathologic examination in a patient treated with vaccine revealed
similar vaccination effects as in experimental animals. An aseptic meningo-encephalitis
was reported in 5 % of patients included in a clinical trial in which a vaccine containing
Aβ42 peptide (AN1792) was administered intramuscularly. The causal relationship to the
vaccine administration cannot be excluded since in transgenic mice a transient microglia
activation was seen. However, this relatively infrequent although severe adverse effect
points to a possible participation of some actually unknown risk factors in the treated
patients. With regard to the rapid progress in biotechnology, especially in the vaccines
technology, the development of efficacious and safe immunogens as well as of new vaccination
techniques for immuntherapy of AD can be expected in the next future.
Literatur
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j.karkos@berlin.de
