Zusammenfassung
Das Menkes-Syndrom (MIM 309400) ist eine X-rezessiv vererbte letal verlaufende Multisystemerkrankung
des Kupferstoffwechsels. Das klinische Bild wird durch eine früh einsetzende neurologische
Symptomatik mit Hypotonie und Krampfanfällen bestimmt, dem sich im Laufe des ersten
Lebensjahres der pathognomonische Befund der Stahlwollehaare zugesellt. Pathogenetisch
führt eine gestörte Cu-Aufnahme aus der Nahrung zur mangelhaften Synthese Cu-haltiger
Enzyme und zu einer Kupferverarmung speziell des Gehirns. Die molekulare Basis liegt
in einem ungenügenden Genprodukt des ATP7A Gens. Therapieansätze bestehen in der parenteralen
Kupferzufuhr in Kombination mit einer Penicillamintherapie, wobei Letztere eine Cu-Überladung
der Zellen verhindern soll. Diese Therapie ist allerdings kaum in der Lage, den Cu-Mangel
im Gehirn zu normalisieren und setzt wegen der verzögerten Diagnosestellung auch meist
erst dann ein, wenn der neurodegenerative Prozess bereits begonnen hat. Bei einem
eigenen Patienten wurde nach Diagnosestellung mit 1 Jahr eine Cu-Histidin-Therapie
subkutan über 12 Monate durchgeführt. Ungeachtet einer Normalisierung des verminderten
Serum-Cu und des Coeruloplasmins konnte eine neurologische Verbesserung nicht erzielt
werden und der Patient verstarb im Alter von 2 Jahren. Die molekulare Analyse ergab
eine vollständige Deletion des Exon 15 des ATP7A-Gens. Mittels quantitativer PCR ließ
sich der Heterozygotenstatus bei der Mutter nachweisen, bei der mütterlichen Großmutter
und weiteren weiblichen Verwandten dagegen ausschließen. Bisherige Erfahrungen zeigen
namentlich bei größeren Deletionen eine infauste Prognose, so dass eine supportive
Therapie namentlich bei spätem Therapiebeginn sorgfältig abzuwägen ist. Mehr Einblick
in den Cu-Stoffwechsel und in mögliche alternative Cu-Transportwege, frühzeitiger
Therapiebeginn womöglich ab Geburt scheinen derzeit noch Voraussetzung für eine quoad
sanationem aussichtsreiche Therapie zu sein.
Abstract
Menkes' disease is a rare X-linked multisystemic lethal disorder of copper transport
metabolism. Failure of synthesis of several copper enzymes explains most of the clinical
features, which were characterised by neurodegenerative symptoms and connective tissue
manifestations. Most cases are still prone to rapidly progressive cerebral degeneration
and early death in the first few years. Since CNS-dysfunction usually preceeds development
of the pathognomonic “steely” hair, delay of clinical diagnosis and onset of therapeutic
intervention precludes longlasting neurological benefit. This is particularly true
for patients with large deletions or severe truncations of the responsible ATP7A gene.
We report on our own experience with a patient, who was diagnosed to be affected by
Menkes' syndrome at the age of one year, due to the specific hair texture and biochemical
abnormalities. Molecular investigation revealed a total deletion of exon 15 of the
ATP7A gene. Heterozygosity was confirmed by means of real-time PCR in the child's
mother, but could be excluded in the grandmother and other female relatives at risk.
Therapeutic support with subcutaneous injection of copper-histidinate normalised diminished
copper and coeruloplasmin serum levels, but was unable to influence the clinical course
and to prevent the fatal outcome at the age of two years. This observation is in line
with the experience of the literature claiming that currently available medication
will hardly be able to normalise brain copper levels. However, observations of clinical
variants of Menkes' disease with quite a different outcome and, more importantly,
emerging of alternative copper transport pathways might still justify this time-limited
therapeutic intervention.
Schlüsselwörter
Menkes-Syndrom - ATP7A-Gen - quantitativer Heterozygotentest - Kupfer-Histidin
Key words
Menkes' disease - ATP7A gene deletion - test for heterozygosity by real-time PCR
Literatur
o.rittinger@salk.at
