Aktuelle Diagnostik und Therapie von Gallengangs- und Gallenblasenkarzinomen

Die Autoren würden gerne folgende Ergänzungen/Korrekturen und eine Aktualisierung ihrer Übersichtsarbeit vornehmen:

Risikofaktoren des Gallenblasenkarzinoms: zusätzliche Karzinogene (orale Kontrazeptiva, Methyldopa und Isoniazid) 1 2 3. Das Gallenblasenkarzinom tritt besonders gehäuft in den südamerikanischen Ländern Chile und Bolivien auf 4. Risikofaktoren für Gallengangskarzinome: primär sklerosierende Cholangitis (PSC; möglicherweise zusätzliche Risikozunahme durch Rauchen), eine chronische Hepatitis B oder C und biliäre parasitäre Erkrankungen (Opistorchis viverrini und seltener Clonorchis sinensis) 5 6 7 8 9 10. Pathogenese des Gallenblasenkarzinoms: es wird ebenfalls ein Allelverlust („Loss of Heterozygosity (LOH)”) im APC (3 %)-, DCC (45 %)-, RB (13 %)- und NM23-H1 (7 %)- Gen beschrieben neben einer Mikrosatelliteninstabilität (17 %) 11. Pathogenese der Gallengangskarzinome: mutierte oder aktivierte Onkogene, wie K-RAS, C-MYC, C-ERB-B1 (epidermal growth factor-1, EGF-1), C-ERB-B2 (epidermal growth factor-2, EGF-2) und C-MET, stimulieren neben einer COX-2 (Cyclooxygenase-2)-Überexpression, die wiederum zu einer C-ERB-B1- und AKT-Genaktivierung (anti-apoptotisches Protein) führt 12, die Tumorzellproliferation. Proinflammatorische Zytokine, wie Interleukin-6 (IL-6), führen ebenfalls zu einer Stimulation der Proliferation über den MAPK (mitogen activated protein kinase)- und JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)-Signaltransduktionsweg 13. Nachgewiesene Tumorsuppres-sor-Genmutationen betreffen vor allem P53 und P16. Diese Mutationen führen zu einer gestörten Zellalterung, unterstützt durch eine Telomerase-Überexpression (> 70 % der Tumoren) 14. Die Invasivität und Metastasierung wird vor allem durch eine VEGF (vascular endothelial growth factor)-, MMP (Matrixmetalloproteinase)- und HAAH (human aspartyl-asparaginyl-beta-hydroxylase)-Überexpression beeinflusst 15 16 17 18 19 20. Eine WISP1 v (Wnt-inducible secreted protein 1)-Überexpression in 49 % der Tumoren 21 geht zusätzlich mit einer lymphatischen und perineuralen Invasion einher. Diagnostik der Gallenblasen- und Gallengangskarzinome: ergänzend kann eine Endosonographie bei Verdacht auf ein Gallenblasenkarzinom hilfreich sein 22 23. Eine endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) bzw. perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC) ist trotz der hohen Sensitivität von MRC/MRT zur feingeweblichen Diagnosesicherung und Therapieplanung bei extrahepatischen Gallengangskarzinomen unverzichtbar. Ob sich dagegen die neue Methode einer präoperativen endosonographiegestützen Punktion von hilären Gallengangstumoren bei negativer Bürstenzytologie durchsetzen wird, muss abgewartet werden, obwohl in einer ersten Studie die Sensitivität bei 89 % und die Spezifität bei 100 % lagen 24. Histologie der extrahepatischen Gallengangskarzinome: makroskopisch unterscheidet die Arbeitsgruppe um K. Uesaka beim hilären Gallengangskarzinom den papillären, nodulären, nodulär-infiltierenden und diffus-infiltrierenden Typ. Während sich die ersten beiden Formen am proximalen Tumorrand vorwiegend entlang der Mukosa ausdehnen, geschieht dies bei den letzten beiden Formen vorwiegend in der Submukosa, was mit einer höheren Malignität, auch durch eine häufigere lymphatische Metastasierung bedingt, einhergeht 25. Im mittleren und distalen Bereich der Tumoren findet dagegen eher eine perineurale Ausdehnung statt. Kurative Therapie des hilären Gallengangskarzinoms (Klatskin-Tumor): bezüglich adjuvanter Radiotherapie gibt es nur eine prospektive, randomisierte Studie, die keine signifikante Überlebenszeitverlängerung zeigte 26 27. Weitere Studien, die retrospektiv ausgerichtet waren mit kleinen Fallzahlen, erbrachten unterschiedliche Ergebnisse 28 29 30 31. Zu einer adjuvanten alleinigen Chemotherapie gibt es bisher keine relevanten Studien. Auch bezüglich adjuvanter Radiochemotherapie gibt es keine prospektive randomisierte Studie, sondern lediglich kleine retrospektive Analysen, die einen geringfügigen Überlebensvorteil ergaben 32 33. Palliation extrahepatischer Gallengangskarzinome: wir untersuchten in einer kleinen Fallserie, ob die bakterielle Fehlbesiedlung und Inkrustrierung durch den Einsatz einer extern-internen Yamakawa-Endoprothese in Kombination mit einem subkutan implantierten Portsystem verhindert werden kann 34. Insgesamt drei Patienten mit Verschlussikterus (einmal Magenkarzinomrezidiv, einmal invasives Gallenblasenkarzinom, einmal Gallengangskarzinomrezidiv) erhielten diese Behandlung. Bei allen konnten eine offene Gallengangsdrainage und eine Cholangitisprävention erzielt werden. Diese Methode sollte deshalb bei einem größeren Patientenkollektiv untersucht werden. Möglicherweise kommt der MRCP- oder CT-gestützten Planung einer endoskopischen unilateralen Metallstenteinlage in Zukunft eine größere Bedeutung zu 35 36 37. Zwei neue experimentelle Techniken sind einerseits die endosonographisch gestützte Gallengangspunktion mit anschließender Drainageeinlage vom Duodenum aus 38 und andererseits die endoskopische Tumortherapie mittels Ultraschallwellen hoher Intensität 39. Kombinationschemotherapien, bestehend aus Gemcitabin und Doxetaxel, bzw. Gemcitabin und Capecitabin (5-Fluorouracil), bzw. Gemcitabin und Irinotecan, bzw. Gemcitabin und Cisplatin (bzw. Oxaliplatin), bzw. 5-Fluorouracil (bzw. Capecitabin) und Cisplatin (bzw. Oxaliplatin), bzw. Mitomycin C und 5-Fluorouracil (bzw. Capecitabin), bzw. Mitomycin C und Gemcitabin, erbrachten in neueren Phase-II-Studien eine bessere Ansprechrate als in vorausgegangenen Studien, die vor allem Monosubstanzen wie Mitomycin C, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Gemcitabin, Docetaxel, Paclitaxel und Irinotecan untersuchten 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 (und Ergebnisse der ASCO 2003/2004). Diese Ergebnisse müssen jedoch erst noch in Phase-III-Studien reproduziert werden. Zusätzlich wurde eine neue Substanz, S-I, entwickelt, die aus Tegafur, 5-chloro-2,4-dihydroxypyridin (CDHP) und Oteracil-Kalium (Oxo) besteht. Eine erste Phase-II-Studie erbrachte bei 19 Patienten mit Gallenwegskarzinom eine Ansprechrate von 21 % bei einem medianen Überleben von 8,3 Monaten 53. Die Kombination aus einer Bestrahlungstherapie mit einer systemischen bzw. lokalen Chemotherapie, eine sogenannte Radiochemotherapie, ist bisher nur in wenigen kleinen nichtrandomisierten Phase-II-Studien in der Palliation von Gallengangskarzinomen untersucht worden 54 55 56 57 58. Es wird über mittlere Überlebenszeiten zwischen zwölf und 23 Monaten berichtet, die Daten müssen aber noch in größeren prospektiven randomisierten Studien validiert werden, sodass auch hier zur Zeit keine Empfehlung zur palliativen Radiochemotherapie außerhalb von Studien ausgesprochen werden kann. Palliation der Gallenblasenkarzinome: Erfolgsversprechender scheint eine Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin zu sein, die in einer kleinen Phase-II-Studie (acht Patienten mit fortgeschrittenem Gallenblasenkarzinom) ein Ansprechen von 64 % und ein medianes Überleben von 42 Wochen ergab 59. Eine zweite Studie mit einem größeren Patientenkollektiv (n = 30) ergab zwar auch ein Ansprechen von etwa 60 %, das mediane Überleben lag jedoch nur bei 20 Wochen 60.

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