Die Bedeutung von mutiertem Synphilin-1 bei der Parkinson-Krankheit

Erste Hinweise für eine Rolle des Synphilin-1 Proteins in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit resultieren aus seiner Identifikation als alpha-Synuklein-interagierendes Protein (SNCAIP). Da es ebenfalls Substrat der Ubiquitin-E3-Ligase Parkin ist, stellt es eine funktionelle Verbindung zwischen zwei etablierten Genen im Rahmen der Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit dar. Darüberhinaus ist Synphilin-1 Bestandteil charakteristischer Lewy-Körper in Gehirnen von Parkinson-Patienten. Genetische Evidenz für eine Rolle von Synphilin-1 bei der Parkinson-Krankheit erbrachte die Identifikation der R621C Mutation als Anfälligkeitsfaktor für die Erkrankung bei 2 deutschen Patienten. Funktionelle Analysen in dopaminergen Synphilin-1-überexprimierenden Zelllinien zeigten eine Fähigkeit von Synphilin-1 zytoplasmatische Inklusionen zu bilden. Dabei wiesen Zellen, die C621-mutiertes Synphilin-1 exprimierten signifikant weniger Inklusionen nach proteasomaler Hemmung auf, als Zellen, die Wildtyp-Synphilin-1 exprimierten. C621-Synphilin-1 transfizierte Zellen waren empfindlicher gegenüber zellulärem Stress und wiesen eine erniedrigte Proteasomen-Funktion im Vergleich zu Wildtyp-Synphilin-1 auf. Diese Ergebnisse unterstützen eine direkte Bedeutung von Synphilin-1 in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit und zeigen, dass intrazytoplasmatische Protein-Inklusionen zytoprotektiv sein können und Mutationen, die mit dieser Fähigkeit interferieren, Neuronen gegenüber zellulärem Stress sensibilisieren können.