Aktuelle Konzepte zur Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit beinhalten die
Aggregation von fehlgefalteten Proteinen und mitochondriale Dysfunktion. Kürzlich
wurden Omi/HtrA2 knock-out-Mäuse beschrieben, die Neurodegeneration und einen Parkinson-ähnlichen
Phänotypen aufweisen. Ausgehend von einem Kandidatengenansatz im Bereich des PARK3
Lokus auf Chromosom 2p13 haben wir Gene gesucht die eine Rolle bei der zellulären
Stressantwort und Zelltodmechanismen spielen. Bei einer Mutationsanalyse des Omi/s
bei 518 deutschen Parkinson-Patienten haben wir 4 Patienten mit einer neuen heterozygoten
Mutation in Exon 7 identifiziert. Dieser Austausch führt zu einem Aminosäurenaustausch
in der PDZ-Domäne des Peptids und wurde bei keinem von 740 Kontrollchromosomen identifiziert.
Darüberhinaus identifizierten wir einen neuen Aminosäuren-Polymorphismus, der signifikant
häufiger bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen war (p<0.05). Beide Aminosäurenaustausche
führten zu einer reduzierten Protease-Aktivität des Omi/HtrA2-Gens nach Aktivierung.
Immunhistochemische und funktionelle Analysen in stabil transfizierten Zellen zeigten,
dass die PDZ-mutierte Form von Omi/HtrA2 und – in geringerem Ausmass – auch das Risikoallel
des neu identifizierten Polymorphismus zu einer Mitochondrien-Dysfunktion mit veränderter
Mitochondrien-Morphologie führen. Dabei waren Zellen, die PDZ-mutiertes Omi/HtrA2
exprimieren empfindlicher gegenüber zellulärem Stress als Zellen, die das Wildtyp-Protein
exprimieren. Unsere Ergebnisse zu Mutationen im Omi/HtrA2-Gen bei der Parkinson-Krankheit
unterstreichen die Bedeutung von mitochondrialer Dysfunktion und Neurodegeneration
bei der Parkinson-Krankheit.
