Axon-glia Kommunikation: experimentelle Therapien hereditärer Neuropathien

Die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung 1A (CMT1A) ist die häufigste hereditäre Neuropathie und wird verursacht durch die Duplikation des PMP22 Gens auf Chromosom 17p12. Wir haben ein Rattenmodell der CMT1A generiert („CMT-Ratte“), indem PMP22 als Transgen überexprimiert wurde. In der Folge entwickeln diese Tiere eine periphere Neuropathie, die der humanen CMT-Erkrankung sehr nahe kommt, mit peripherer Hypomyelinisierung und einer verringerten Nervenleitgeschwindigkeit. Die Elektromyographie und morphologische Analyse zeigten, dass ein axonaler Verlust für die zunehmende Muskelschwäche verantwortlich ist. So können transgene Tiermodelle helfen, die molekulare Pathogenese von genetisch bedingten Erkrankungen zu verstehen, insbesondere die pathophysiologisch wichtige gestörte Glia-axon Kommunikation. Dieses Modell kann aber auch verwendet werden, um experimentellen Therapien den Weg zu bereiten, die darauf zielen, die PMP22 Überexpresssion zu senken in vivo.

In primären Schwannzell-Kulturen wird die Expression von Myelinproteinen durch Progesteron reguliert. Dieses ließ uns vermuten, dass Progesteron über seinen nukleären Rezeptor zur Myelingen-Expression beiträgt und auch zur pathologischen Überexpression des PMP22 Gens in der CMT1A und unserem transgenen Tiermodell beiträgt. Die Behandlung der CMT Ratte mit einem Progesteron-Antagonisten (Schering, Berlin) führte zu einer Verringerung der PMP22 Überexpression und einer Verbesserung des klinischen Phänotyps. Zusammengefasst definiert unsere „proof of principle study“ den nukleären Progesteron-Rezeptor als ein vielversprechendes, pharmakologisches „target“ für eine zukünftige Therapie der CMT1A.