Hintergrund: Das immunregulatorische Zytokin Transforming-growth-factor-beta (TGF-beta) ist an
der endogenen Suppression immunvermittelter Entzündungsprozesse beteiligt. Die Therapie
mit TGF-beta-1 und -2 bessert eindrucksvoll klinische Symptome und ZNS-Läsionen im
Tiermodell der Experimentell Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE); eine Phase 1 Studie
mit systemischer Applikation von TGF-beta-2 bei chronisch progredienter MS musste
jedoch aufgrund reversibler Nephrotoxizität abgebrochen werden. Das intrazelluläre
Protein Smad7 hemmt den TGF-beta-Signalweg und wird durch TGF-beta und durch proinflammatorische
Zytokine aufreguliert. Eine lokale Überexpression von Smad7 könnte zur Persistenz
lokaler Entzündungsprozesse im ZNS beitragen.
Fragestellung: Rolle von Smad7 in autoimmunen ZNS-Erkrankungen am Beispiel der EAE.
Methoden: Adoptiv–Transfer (at-)EAE in der SJL-Maus, aktive EAE in der DA-Ratte. Histologie,
Western blot, Realtime-PCR, Endothelzell- und Astrozytenkultur, T Zell-Proliferationsassays.
Ergebnisse: Im ZNS von SJL-Mäusen mit at-EAE und während der Aktivierung autoreaktiver T Zellen
kam es zu einer Aufregulierung von Smad7, die durch Smad7-spezifische Antisense-Oligodeoxynukleotide
(Smad7-as) gehemmt werden konnte. Die systemische Verabreichung von Smad7-as führte
zu einer Verbesserung des klinischen Verlaufs und zu einer Verminderung der ZNS-Entzündung
in den EAE-Modellen von Maus und Ratte. Die Langzeitbehandlung mit Smad7-as führte
nicht zum Auftreten toxischer Organläsionen, wie sie für die TGF-beta-Therapie beschrieben
wurden.
Schlussfolgerung: Die Inhibition der Expression von Smad7 in aktivierten T Zellen und ZNS-residenten
Zellen führt zur Verstärkung lokaler TGF-beta-Wirkungen im ZNS während der EAE. Die
Smad7-Inhibition bietet eine Möglichkeit, TGF-beta-Wirkungen lokal zu verstärken und
gleichzeitig systemische unerwünschte TGF-beta-Effekte zu vermeiden.
