Verschiedene Erkrankungen mit Affektion des ersten und zweiten motorischen Neurons
zeigen eine selektive Vulnerabilität motorischer Nervenzellen. Ein allgemein gültiger
Pathomechanismus ist bislang nicht bekannt, wohl aber scheint der axonale Transport
eine nicht unwichtige Rolle zu spielen. Genetische Abnormitäten in Proteinen, die
im axonalen Transport entscheidende Funktionen einnehmen, können die Grundlage definierter
Motoneuronerkrankungen wie z.B. Varianten der hereditären spastischen Spinalparalyse
oder auch der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) sein. Über Ergebnisse aus Tiermodellstudien
zum axonalen Transport kristallisierten sich genetische Veränderungen des Multiproteinkomplexes
Dynactin als Suszeptibilitätsfaktor bzw. Kandidaten für das Entstehen einer motorischen
Systemdegeneration heraus. Ausgehend von Einzelfallberichten von Patienten mit Motoneuronerkrankungen
untersuchten wir die p150 Untereinheit des Dynactin 1-Gens (DCTN1) in 552 Motoneuronpatienten.
Dabei fanden wir verschiedene missense-Mutationen in Exon 7, 13, 15, 20, 27 und 31
sowie Mutationen im Intron 2 und 28, die zu Veränderungen beim Splicing der DCTN1-prä-mRNA
führten. Alle Veränderungen wurden im gleichzeitig analysierten Normalpersonenkollektiv
(n=160) nicht gefunden. Zudem wurde eine Mutation im Exon13 detektiert, die auch bei
Normalpersonen zu finden war und somit möglicherweise einen Polymorphismus darstellt.
Die Analyse des Phänotyps bot ein breites Spektrum. Es wurden sowohl die Verläufe
einer klassischen ALS als auch Motoneuronerkrankungen mit ungewöhnlichen klinischen
und bildmorphologischen Zusatzsymptomen und Betroffene mit bislang ausschließlichem
Befall des zweiten Motoneurons beobachtet. Nahezu bei allen Patienten begann die Erkrankung
an den oberen Extremitäten. Das Erkrankungsalter, der Progress der individuellen Verläufe
hinsichtlich Dauer und Charakteristik der Affektion ließen bislang kein einheitliches
Muster erkennen. Wir zeigen, dass Veränderungen im Dynactin 1-Gen ursächlich für die
Entstehung motorischer Systemdegenerationen sein können.