Rolle heterozygoter PINK 1-Mutationen beim Parkinson-Syndrom?

Hintergrund: Homozygote oder compound heterozygote Mutationen im PINK1-Gen führen zu einem Parkinson-Syndrom (PS), das sich kaum vom idiopathischen PS unterscheidet. Bislang ungeklärt ist die Funktion des PINK1-Proteins und ob Träger der viel häufigeren heterozygoten Mutationen ein erhöhtes Erkrankungsrisiko zeigen.

Patienten and Methoden: Wir identifizierten bisher drei Familien, die ein PINK1-assoziiertes PS aufweisen, darunter eine große Familie mit zehn identifizierten Mutationsträgern (Familie W) und zwei kleinere Familien mit jeweils zwei Mutationsträgern (Familien P und B). Eine klinische Charakterisierung wurde mit Standardverfahren (UPDRS III-Score, Hoehn & Yahr, klinische Einstufung des PS) durchgeführt: Der genetische Status wurde mittels konventioneller Mutationsanalyse (SSCP/dHPLC und ggf. Sequenzierung) aller acht kodierenden Exons bestimmt.

Ergebnisse: In Familie W sind alle vier Träger einer homozygoten Mutation (3 w; 1 m; durchschnittliches Alter 66,6 Jahre, durchschnittliches Erkrankungsalter 52,3 Jahre) an einem sicheren PS erkrankt; vier der sechs heterozygoten Mutationsträger (alle m; durchschnittliches Alter 40,3 Jahre) boten ein wahrscheinliches bzw. mögliches PS. Die beiden gesunden Mutationsträger waren 34 bzw. 31 Jahre alt. In den beiden kleineren Familien wurden jeweils nur zwei heterozygote Mutationsträger (Familie P: 2 m, einer asymtomatisch, einer mit Erkrankungsalter 36 Jahre, Alter 74 und 45 Jahre) (Familie B: 1 w; 1 m; Erkrankungsalter 65 und 48 Jahre, Alter 74 und 67 Jahre) identifiziert, und alle sind sicher oder wahrscheinlich erkrankt.

Zusammenfassung: In unseren drei Familien scheint eine einzelne heteroyzgote PINK1-Mutation zu einem PS zu führen, was mit einer Haploinsuffizienz oder einem dominant-negativen Effekt der Mutation vereinbar wäre. Größere Studien an weiteren Familien und funktionelle Untersuchungen des PINK1-Proteins sind jedoch nötig, um diese Hypothese zu bestätigen.