Welche Faktoren führen zur Induktion neutralisierender Antikörper beim sekundären Therapieversagen nach Behandlung mit BoNT/A?

Einleitung: Nach Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A (BoNT/A) kommt es mit einer Häufigkeit von 4 bis 26% zum sekundären Therapieversagen durch Bildung von neutralisierenden Antikörpern (nAK) gegen die schwere Kette von BoNT/A. Welche definierten Faktoren jedoch die Antikörperbildung induzieren wird kontrovers diskutiert.

Methodik: Wir haben die klinischen Daten von 503 Patienten mit sekundärem Therapieversagen aus ganz Deutschland in einer zentralen Datenbank erfasst. 70% der Patienten erhielten DYSPORT, 20% BOTOX und 10% wurden mit beiden Präparaten behandelt. Die Titer der nAK wurden unter Verwendung eines in vitro-Testsystem (Nervus phrenicus-Hemidiaphragma-Modell der Maus – NPH) bestimmt.

Ergebnisse: In 42% der untersuchten Seren wurden nAK nachgewiesen. In einer Subgruppe (75%) mit Paralysezeiten von 76 bis 180min wurden mittlere Dosen von 740 MU Dysport appliziert. In einer weiteren Subgruppe (25%) mit Paralysezeiten von >180min wurden im Mittel 905 MU Dysport injiziert. Während Einzeldosen von über 600 MU in 51% zum sekundären Therapieversagen führten, induzierten Einzeldosen von unter 600 MU nur zu 29% die Bildung von nAK. Bei 45% der untersuchten Patienten-Seren fanden sich keine nAK, bei 13% wurde ein grenzwertiger Titer gefunden. Patienten mit negativem Titer erhielten mittlere Dosen von 565 MU Dysport. Kurze Injektionsintervalle (im Mittel 1,7 Monate) mit extrem hohen Einzeldosen (im Mittel 1066 MU) führten bereits nach 2,7 Jahren zu hohen Titern von nAK, während niedrigere Dosierungen (im Mittel 264 MU) negative Titer erbrachten. Längere Intervalle (im Mittel 5 Monate) mit Dosen von 825 MU führten erst nach 4,5 Jahren zu leicht positiven Titern, mittlere Dosen von 578 MU führten noch nicht zur Bildung von nAK. Bezüglich der verwendeten Präparate fanden sich keine signifikanten Unterschiede.

Konklusion: Das sekundäre Therapieversagen durch nAK ist im wesentlichen abhängig von der applizierten Einzeldosis. Kurze Injektionsintervalle (Booster-Injektionen) verstärken die entsprechende Immunreaktion.