TumorDiagnostik & Therapie 2006; 27(4): 165-170
DOI: 10.1055/s-2006-927042
Thieme Onkologie aktuell

© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Früherkennung kolorektaler Karzinome unter Berücksichtigung neuer molekularbiologischer Methoden

Colorectal Cancer Screening in Consideration of Novel Molecular Biological MethodsR. Grützmann1
  • 1Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden
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Publication Date:
18 August 2006 (online)

Spectabilität,

Sehr geehrte Frau Professor Schackert,
Sehr geehrter Herr Professor Saeger,

Sehr geehrte Habilitationskommission, sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, sehr geehrte Damen und Herren.

Ich freue mich, zu Ihnen heute über die Früherkennung kolorektaler Karzinome unter Berücksichtigung neuer molekularbiologischer Methoden sprechen zu dürfen.

Wie sie wissen, sind die Heilungschancen bei Dickdarmkrebs vor allem im Vergleich zu anderen Karzinomen, wie denen des Magens, der Bauchspeicheldrüse und des Ösophagus, sehr gut. Die Bedeutung der Früherkennung ist bei diesem Tumor sehr hoch. Wenn er rechtzeitig erkannt und behandelt wird, ist er nahezu immer heilbar.

Die Voraussetzungen für eine Früherkennung sind günstig, da das Organ sehr gut zugänglich ist. Darüber hinaus rechnet man ca. 10 Jahre für die Entwicklung vom Adenom zum invasiven Karzinom. Adenome und Polypen stellen diagnostizierbare Frühstadien bzw. Vorläufer dar. Es gibt eine effektive und damit lebenszeitverlängernde, ja zum großen Teil kurative chirurgische Therapie. Damit ist das Ziel der Früherkennung: den Tumor oder seine Vorstufen in einem frühem, kurativ behandelbarem, Stadium zu diagnostizieren [1].

Ich möchte im Rahmen dieses Vortrages zunächst einige wichtige epidemiologische Daten zum kolorektalen Karzinom nennen. Angaben zur Äthiologie und Einteilung dieser Tumore werden folgen. Anschließend komme ich zum Schwerpunkt des Vortrages, der Früherkennung. Hier werde ich Ihnen neben den unterschiedlichen Methoden die heutigen Standards, sowie neue molekularbiologische Ansätze darstellen.

Abschließend werde ich die Daten kurz zusammenfassen. Dann stehe ich selbstverständlich für Ihre Fragen zur Verfügung.

Nun zunächst zu einigen epidemiologischen Daten des kolorektalen Karzinoms. Weltweit gehören kolorektale Karzinome zu den häufigsten Malignomen. Dabei gibt es sehr große regionale Unterschiede in der Inzidenz. Am häufigsten sind sie in den westlichen Industrieländern. Die geringsten Inzidenzen finden sich in Ländern geringer sozioökonomischer Entwicklung Asiens, Afrikas und Südamerikas.

In Deutschland (Saarländer Krebsregister) zeigt sich ein kontinuierlicher Anstieg der Inzidenzen in allen Altersgruppen und für beide Geschlechter. Für diesen Anstieg ist v. a. das Kolonkarzinom verantwortlich, während das Rektumkarzinom leicht rückläufig ist.

In Deutschland gibt es ca. 52 000 Neuerkrankungen pro Jahr. Es ist damit der zweithäufigste Tumor bei Frauen und beim Mann der dritthäufigste Tumor. In der Todesursachenstatistik steht er an 7. Stelle. Das Lebenszeitrisiko an einem kolorektalen Karzinom in Deutschland zu erkranken, liegt bei 6 % [2].

Das kolorektale Karzinom ist im Allgemeinen ein Tumor des höheren Lebensalters. Nur etwa 7 % der Patienten sind jünger als 50 Jahre. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. Die zunehmend diagnostizierten erblichen Formen treten häufig auch schon vor dem 40. Lebensjahr auf [2].

Pro Jahr versterben ca. 30 000 Patienten an einem kolorektalen Karzinom bei den bereits genannten jährlichen 52 000 Neuerkrankungen. Trotz weiter steigender Zahl der Neuerkrankungen kam es zu einem stetigen Rückgang der Sterblichkeit.

Die kolorektalen Tumore können nach ihrer Genese in sporadische und hereditäre eingeteilt werden. Die hereditären Fälle spielen mit ca. 6 % eine zahlenmäßig geringere Rolle. Aber gerade im Rahmen der Vorsorge und der Früherkennung spielt diese Gruppe eine besondere Rolle, da die molekulare Diagnostik die gezielte Vorsorge von Risikopersonen ermöglicht.

Die Tumore treten in unterschiedlicher Häufigkeit in den verschiedenen Darmabschnitten auf: 55 % im Rektum, 45 % im Kolon. Von diesen befinden sich 46 % im Colon sigmoideum, 16 % im Colon ascendens, 11 % im Zökum, 10 % im Colon transversum. Die Kolonflexuren sind mit je 6 % und das Colon descendens mit 5 % betroffen.

Histologisch handelt es sich zu ca. 85 % um Adenokarzinome. Muzinöse Adenokarzinome treten in 10 - 15 % auf. Siegelringzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome, sowie andere sind sehr selten.

Obwohl die Ätiologie des sporadischen kolorektalen Karzinoms nicht vollständig geklärt ist, scheinen Umweltfaktoren und molekulare Risikofaktoren mit geringer Penetranz eine wichtige Rolle zu spielen. Ein eigenständiger Risikofaktor ist das Alter.

In den letzten 15 - 20 Jahren konnte die molekulare Karzinogenese des kolorektalen Karzinoms weiter entschlüsselt werden. Dabei wurden morphologische Veränderungen mit Veränderungen auf molekularer Ebene korreliert. In diesem Zusammenhang spielt die bekannte Adenom-Karzinom-Sequenz eine herausragende Rolle. Dieses Konzept beruhte zunächst auf histologischen Beobachtungen von Morson u. Mitarb. 1975, die dann von Vogelstein und Kollegen 1988 elegant mit molekularen Mechanismen korreliert wurden (Abb. [1]). Adaptiert an diese Arbeit aus dem New England Journal of Medicine und einer aktuellen Übersichtsarbeit ist das grundlegende Konzept auf diesem Dia dargestellt [1]. Die Akkumulation von genetischen Veränderungen spielt die entscheidende Rolle bei der Karzinomentstehung. Am Anfang stehen APC-Mutationen gefolgt von K-Ras-Mutationen. Später kommen Verluste von SMAD 2 und 4 sowie p53-Mutationen und -Verluste hinzu. Darüber hinaus findet man häufig DNA-Methylierungsveränderungen und Mismatch-repair-Gen Inaktivierungen sowie Mikrosatelliteninstabilitäten.

Abb. 1 Progressionsmodell des kolorektalen Karzinoms (Adenom-Karzinom-Sequenz) adaptiert nach Nat Rev Cancer 2005; 5: [1].
Oben: genetische Veränderungen, die mit der Progression assoziiert sind.
Unten: klinische Beispiele aus der Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Dresden.

Man unterscheidet grundsätzlich neben der Normalbevölkerung (75 - 80 %) mit einem normalen, nicht erhöhten Risiko drei Risikogruppen beim kolorektalen Karzinom (Abb. [2]) [2]. 1) Personen mit einem individuell gesteigerten Risiko für ein kolorektales Karzinom, deren genetische Ursache zzt. noch nicht bekannt ist (15 - 20 %). So haben Verwandte ersten Grades dieser Personengruppe ein 2 - 3fach erhöhtes Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln. 2) Nachgewiesene oder mögliche Anlageträger für ein hereditäres kolorektales Karzinom. Diese machen, wie bereits erwähnt, ca. 6 % der kolorektalen Karzinome aus. Die Diagnose hat erhebliche Konsequenzen für die Patienten und deren Verwandte. Hier ist ein spezielles Screening einschließlich der Suche nach bestimmten Keimbahnmutationen möglich. Dieses sollte in Zentren für familiären Dickdarmkrebs, zu denen auch Dresden gehört, realisiert werden. Zu diesen Erkrankungen gehören die familiäre adenomatöse Polyposis, kurz FAP und das hereditäre nicht Polypose assoziierte kolorektale Karzinom (HNPCC-Syndrom). 3) Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (ca. 1 %). Dazu gehören vor allem Patienten mit Colitis ulcerosa. Das Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms ist dabei abhängig von der Ausdehnung, dem Manifestationsalter und der Dauer der Erkrankung.

Abb. 2 Risikogruppen des kolorektalen Karzinoms [2].

Es gibt unterschiedliche Methoden der Früherkennung. Die digitale rektale Untersuchung gehört trotz neuer und moderner Untersuchungsmethoden zum Standard bei der Früherkennung von Rektumkarzinomen. Diese lassen sich bis ca. 10 cm ab ano digital tasten. Diese einfache Untersuchung sollte vor jeder Koloskopie durchgeführt werden.

Der Hämoccult-Test gehört in Deutschland seit 1977 zum Krebsfrüherkennungsprogramm [2]. Der Test basiert auf folgendem Prinzip: So genannte Testbriefchen enthalten mit Guajak-Harz imprägniertes Filterpapier. Darauf wird die Stuhlprobe aufgebracht. Nach Zugabe einer Entwicklerlösung, welche Wasserstoffperoxid enthält, färbt sich das Harz bei Vorhandensein von Peroxidasen durch eine phenolische Oxidation blau an. Das Hämoglobin aus Erythrozyten hat eine Peroxidaseaktivität. Der normale tägliche Blutverlust im Stuhl beträgt etwa 0,5 - 2 ml. Die chemischen Stuhlbluttests sind so eingestellt, dass ein Blutverlust von 3 - 4 ml pro Tag zu einem positiven Ergebnis führt.

Der Test besteht aus drei Testbriefchen mit je zwei Auftragsfeldern für drei konsekutive Stuhlproben. Bei einem positiven Testergebnis ist die totale Koloskopie erforderlich. Die jährliche Durchführung ist der zweijährlichen überlegen. Diese Früherkennungsmethode ist heute nur noch bei Ablehnung der Koloskopie notwendig.

Die Effektivität wurde in drei großen randomisierten Studien belegt. Es konnte eine Senkung der durch kolorektale Karzinome bedingten Mortalität um 15 - 33 % nachgewiesen werden [4].

Die Sensitivität hängt stark von der Art der Testdurchführung ab. So steigert die Rehydrierung der Testbriefchen die Sensitivität, verringert die Spezifität doch erheblich. Dies wird deshalb nicht mehr empfohlen. Es gibt Hinweise, dass die Instruktion der Patienten in Bezug auf die Ernährung und Medikamente die Zahl der falsch positiven Testergebnisse reduzieren kann. Nahrungsmittel wie Fleisch, Blutwurst, Gemüse, z. B. Brokkoli und Medikamente wie Azetylsalizylsäure sollten vermieden werden. Die Spezifität für kolorektale Karzinome liegt bei 90 - 98 %, die Sensitivität bei 40 - 80 %.

Es gibt neuere auf immunologischen Verfahren basierende Tests auf Hämoglobin. Vorteile sind die höhere Sensitivität und die fehlende Beeinflussung durch die Ernährung. Dieser Test ist kostenintensiver, rund viermal so teuer wie Guajak, und z. T. komplizierter in der Durchführung. Darüber hinaus gibt es noch keine großen Studien zur Effektivität.

Die Röntgenuntersuchung durch Kolonkontrastmitteleinlauf hat keinen Wert als Früherkennungsmethode. Sie wird lediglich bei technisch unvollständiger Koloskopie angewendet.

Von allen Früherkennungsverfahren hat die Endoskopie die höchste Sensitivität und Spezifität [5]. Sie ist damit der Goldstandard. In einem Untersuchungsgang ist dabei auch die histologische Sicherung möglich. Darüber hinaus kann durch Abtragung von Polypen und Adenomen die Entstehung von Karzinomen effektiv verhindert werden.

Die Sigmoidoskopie ist als effektive Früherkennungsmethode für das kolorektale Karzinom gesichert. In Fall-Kontroll-Studien konnte für die Sigmoidoskopie eine Senkung der Mortalität von Karzinomen des Rektosigmoids um 60 - 80 % gezeigt werden. Prospektiv randomisierte Studien laufen derzeit. Verglichen mit der okkulten fäkalen Bluttestung ist die Sigmoidoskopie mit einer höheren Sensitivität verbunden. Der Hauptnachteil ist, dass proximale Veränderungen des Kolon nicht beurteilt werden können. Im Rahmen der Frühererkennung sollte die Sigmoidoskopie fünfjährlich wiederholt und mit einer jährlichen Testung auf okkultes Blut kombiniert werden.

Die totale Koloskopie weist die höchste Sensitivität und Spezifität für das Auffinden von kolorektalen Karzinomen und Adenomen auf. Sie wird als Standardverfahren empfohlen und macht alle anderen Untersuchungen überflüssig. Es gibt zwar noch keine randomisierten Studien, aber alle bisherigen Daten sprechen für dieses Verfahren.

Die virtuelle Koloskopie mittels CT oder MRT sind als neuere Methoden noch wenig evaluiert. Sie können derzeit im Rahmen der Früherkennung nicht empfohlen werden. Bisher existieren noch keine Daten aus großen randomisierten Studien. Flache und kleine Polypen (unter 10 mm) entgehen bisher häufig dieser Diagnostik. Beim Einsatz des CT kommt es zu einer nicht unerheblichen Strahlenbelastung. Eine histologische Sicherung ist verfahrensbedingt nicht möglich. Darüber hinaus sind auch die Kosten derzeit noch sehr hoch und die Methoden nicht flächendeckend verfügbar.

Der klassische Tumormarker bei Patienten mit kolorektalem Karzinom ist das Carcino-Embryonale Antigen, kurz CEA. Allerdings ist es nicht spezifisch für das kolorektale Karzinom. Erhöhte Werte findet man auch bei Mamma-, Brochial- und Pankreaskarzinomen. Auch bei entzündlichen Veränderungen, wie der Colitis ulcerosa können erhöhte Serumwerte beobachtet werden. Die Sensitivität hängt vom Tumorstadium, also von der Tumorlast, ab. Im Frühstadium findet man in 15 % erhöhte Werte, im Stadium IV 85 %. Daraus lässt sich folgern, dass sich das CEA nicht als Marker für die Früherkennung eignet. Das CEA hat seine Bedeutung vor allem als Verlaufparameter bei der Tumornachsorge.

Aus dem Gesagten resultieren folgende Früherkennungsempfehlungen die von der Konsensuskonferenz „Kolorektales Karzinom” in Deutschland definiert und vom Gesetzgeber übernommen wurden [3] (Tab. [1]). Goldstandard ist die Koloskopie. Als Vorsorgeuntersuchung sollte sie erstmals im 55. Lebensjahr eingesetzt werden. Bei unauffälligem Befund ist eine Wiederholung erst nach 10 Jahren erforderlich. Ein Hämoccult-Test erübrigt sich. Alternativ sollte bei Ablehnung der Koloskopie die Sigmoidoskopie alle 5 Jahre in Kombination mit einem jährlichen Hämoccult-Test durchgeführt werden. Bei positivem Test muss eine totale Koloskopie folgen. Nur bei Ablehnung beider endoskopischer Methoden wird ein jährlicher Hämoccult-Test empfohlen.

Tab. 1 Früherkennungsempfehlungen für Personen mit durchschnittlichem Risiko für ein kolorektales Karzinom (aus S3-Leitlinienkonferenz „Kolorektales Karzinom” 2004) 3 Grenzalter Maßnahme Intervall in Jahren 55. Lebensjahr Koloskopie 10 (bei Normalbefund) nur bei Ablehnung:Sigmoidoskopie undHämoccult-Test 5 1

Diese Angaben zur Früherkennung kolorektaler Karzinome beziehen sich auf die sporadische Form. Besonderheiten sind für die Risikogruppen zu beachten. Hier kommt der Früherkennung eine besondere Rolle zu, da mit genetischen Tests auch asymptomatische Personen als Mutationsträger identifiziert und ggf. einer weitergehenden Diagnostik zugeführt werden können. Der humangenetischen Beratung und der prädiktiven Diagnostik von Anlageträgern kommt eine besondere Bedeutung zu. Die umfassende Betreuung der Patienten und der gesunden Risikopersonen erfordert eine enge Zusammenarbeit der beteiligten Fachgebiete Innere Medizin, Humangenetik, Chirurgie, Gynäkologie, Pathologie, sowie der Psychologie.

Die Familiäre Adenomatöse Polyposis, kurz FAP, ist in ihrer klassischen Form durch das Vorhandensein von mehr als 100 kolorektalen Adenomen gekennzeichnet [6]. Die Polypenbildung beginnt meist in der 2. Lebensdekade. Aufgrund der Vielzahl der Adenome beträgt das Karzinomrisiko nahezu 100 %. Die Karzinome treten durchschnittlich im Alter von 36 Jahren auf. Darüber hinaus existieren auch extrakolische Manifestationen, wie Duodenal- und Magenadenome sowie Desmoide. Die FAP ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit nahezu 100 %iger Penetranz. Die Häufigkeit wird mit ca. 1 : 13 000 Einwohnern angegeben. Ursächlich für die FAP sind Mutationen im APC-Gen auf 5q21. Es hat 21 Exons, dabei stellt das Exon 15 mehr als 75 % der kodierenden Sequenz. Deshalb sind Keimbahn- und somatische Mutationen am häufigsten hier zu finden. Es existieren interessante Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. Das bedeutet, dass bestimmte Mutationen mit bestimmten Phänotypen einhergehen. So führen Mutationen an beiden Enden des Gens vor allem zu der attenuierten Verlaufsform der FAP. Bei dieser Sonderform entstehen die Kolonkarzinome meist später und häufig im proximalen Kolon. Mutationen zwischen Codon 1250 und 1330 sind mit einer extrem ausgeprägten Polyposis vergesellschaftet.

Nun zu den Besonderheiten der Früherkennung bei der FAP. Aufgrund des autosomal-dominanten Erbganges gibt es ein 50 %iges Erkrankungsrisiko für die Nachkommen. Früher wurden regelmäßige Endoskopien empfohlen. Heute kann die endoskopische Vorsorge und ggf. Operation auf die tatsächlichen Anlageträger begrenzt werden. Wenn die in der Familie krankheitsverursachende Mutation bekannt ist, kann im Rahmen einer humangenetischen Beratung allen Rat suchenden Familienmitgliedern eine prädiktive molekulargenetische Analyse angeboten werden. Allen Anlageträgern in der Familie sollten engmaschige Kontrolluntersuchungen empfohlen werden. Gleichzeitig kann Personen ohne APC-Mutation diese Belastung erspart und die Angst vor einem erhöhten Tumorrisiko genommen werden.

Wird bei dem Indexpatienten einer Familie durch Sequenzierung genomischer DNA keine Mutation im APC-Gen gefunden, bleibt die Möglichkeit einer indirekten molekulargenetischen Analyse des FAP-Genortes. Hierbei wird mit genetischen Markern die Vererbung des möglicherweise krankheitsverursachenden APC-Genorts in der Familie untersucht. Für dieses Verfahren müssen Blutproben von mindestens zwei erkrankten Familienmitgliedern zur Verfügung stehen. Die Analyse erlaubt in den meisten Fällen eine Voraussage des Erkrankungsrisikos mit einer Sicherheit von über 99 Prozent.

Allen Anlageträgern sowie erstgradig Verwandten sollten spezielle Vorsorgeprogramme in ausgewiesenen Zentren angeboten werden.

Die deutsche Konsensuskonferenz „Kolorektales Karzinom” hat 2004 die in Tab. [2] gelisteten Vorsorgeempfehlungen veröffentlicht (Tab. [2]) [3].

Tab. 2 Vorsorgeempfehlungen für die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) (aus S3-Leitlinienkonferenz „Kolorektales Karzinom” 2004) 3 Grenzalter Maßnahme Intervall in Jahren 10. Lebensjahr humangenetische Beratung Rektosigmoidoskopie bei Nachweis von Adenomen Koloskopie Sono Abdomen und Schilddrüseaugenärztliche Untersuchung 1 1 1 einmalig 30. Lebensjahr Gastroduoendoskopie (Papilla vateri) bei Adenomnachweis in Abhängigkeit vom Schweregrad 3∼ 1

Beim hereditären nicht Polyposis-assoziierten kolorektalen Karzinom, kurz HNPCC handelt es sich um ein erbliches kolorektales Tumordispositionssyndrom [2] [7]. Der Phänotyp ist nicht eindeutig, daher gibt es nur Schätzwerte für die Prävalenz im Bereich von 2 - 10 %. Das HNPCC-Syndrom ist wie die FAP ebenfalls eine autosomal-dominante Erkrankung mit einer Penetranz von maximal 80 % bis zum 75. Lebensjahr. Es treten nicht nur kolorektale Karzinome, sondern auch gehäuft extraintestinale Tumoren, z. B. in Endometrium, Ovar oder Magen auf.

Ursächlich sind Mutationen in Mismatch-Reparaturgenen, wie MLH1, MSH2 und MSH6. Diese sind für die Korrektur von Replikationsfehlern verantwortlich. Wenn dieser Mechanismus nicht richtig funktioniert, kommt es auch zu Längenveränderungen so genannter Mikrosatelliten. Dieses kann mittels PCR-Methoden nachgewiesen werden.

In der heutigen HNPCC-Diagnostik sollen möglichst viele Risikopersonen erfasst werden. Dazu wurden die so genannten Bethesda-Kriterien zusammengestellt, die weit über die strikten Amsterdamkriterien hinausgehen (Tab. [3]) [8]. Diesen wird dann eine genomische Analyse ihrer Blutprobe empfohlen.

Tab. 3 Bethesda-Kriterien bei HNPCC 8 Bethesda-Kriterien Patient mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert Patient mit synchronem oder metachronem KRK oder anderem HNPCC-assoziierten Karzinom unabhängig vom Alter Patient mit einem KRK und einer MSI-H-Morphologie diagnostiziert vor dem 60. Lebensjahr Patient mit KRK und mindestens einem erstgradig Verwandten mit einem HNPCC-assoziierten Karzinom (mindestens ein Ca vor dem 50. Lebensjahr) Patient mit KRK und zwei oder mehr Angehörigen mit einem HNPCC-assoziierten Karzinom (altersunabhängig) KRK: kolorektales Karzinom

Es sollen möglichst viele Patienten identifiziert werden, deren Tumorgewebe mittels Immunhistochemie und PCR auf den Mikrosatelliten-Status hin untersucht werden sollen. Bei Mikrosatelliten instabilen Tumoren und ggf. immunhistochemisch suspekten Tumoren wird nach der Tumorresektion eine genetische Beratung und die Untersuchung von Keimbahnmutationen von MSH2, MLH1, MSH6 angeschlossen. Bei einem angeborenen Defekt werden dem Indexpatienten sowie den Familienangehörigen ein familiäres Screening und spezielle Vorsorgeuntersuchungen angeboten.

Die deutsche Konsensuskonferenz „Kolorektales Karzinom” hat 2004 die in Tab. [4] dargestellten Vorsorgemaßnahmen empfohlen.

Molekularbiologische Tests werden standardmäßig derzeit zur Früherkennung nur bei Verdacht auf bestimmte hereditäre Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für kolorektale Karzinome eingesetzt. In zahlreichen Studien wird versucht, molekularbiologische Kenntnisse zu gewinnen, die zur Diagnostik und Früherkennung auch des sporadischen kolorektalen Karzinoms einsetzbar sind. Ziel einer aktuellen multizentrischen Studie ist die Charakterisierung und Validierung von Methylierungsmarkern in Blut, die als Tumormarker geeignet sind. Molekularbiologischer Hintergrund sind Methylierungsveränderungen. Diese haben für eine mögliche Nutzung zur Tumordiagnostik günstige Eigenschaften. Viele so genannte CpG-Inseln sind in Karzinomen aberrant methyliert. Die Methylierung ist ein frühes Ereignis in der Karzinogenese. Die Methylierung ist stabil, im Gegensatz zur RNA und veränderbar im Gegensatz zur DNA. Die Methylierung kann mittels molekularer Methoden detektiert werden. Wenn informative CpGs bekannt sind, kann deren Methylierungsstatus als diagnostischer Marker verwendet werden. In einem ersten Schritt wurde nach Markern gesucht, die Polypen, Adenome und Karzinome im Gewebe differenzieren. Die 12 besten Marker sind in Abb. [3] zusammengefasst. Es lassen sich mit diesen Markern hohe Sensitivitäten und Spezifitäten erzielen. Diese kann man durch die Kombination von Markern noch steigern [9]. Erste Ergebnisse zeigen, dass sich diese Ergebnisse auch auf das Blut übertragen lassen. In einer kleinen Studie wurde in Lancet 2004 über Methylierungsmarker im Stuhl berichtet [10].

Tab. 4 Vorsorgeempfehlungen für das HNPCC-Syndrom (aus S3-Leitlinienkonferenz „Kolorektales Karzinom” 2004) 3 Grenzalter Maßnahme Intervall in Jahren 18. Lebensjahr humangenetische Beratung 25. Lebensjahr(mindestens 5 Jahre vor dem niedrigsten Erkrankungsalter in der Familie) KoloskopieSonographie Abdomengynäkologische Untersuchung mit transvaginalem UltraschallGastroduodenoskopie (bei positiver Anamnese für Magenkarzinom) 11 1 1

Abb. 3 Methylierungsmarker zur Differenzierung von normaler Dickdarmschleimhaut, Adenom und kolorektalem Karzinom [9].

Weitere Ansätze für molekularbiologische Früherkennungsmethoden sind zum Beispiel der Nachweis von APC, K-Ras und p53-Mutationen in Kolonepithelzellen des Stuhls. Diese haben bisher keine klinische Relevanz erreicht.

Zusammenfassend ist der Goldstandard bei der Früherkennung von kolorektalen Karzinomen in der Bevölkerung nach wie vor die Koloskopie. Der Hämoccult-Test wird ebenfalls eingesetzt, ist allerdings allein nicht ausreichend zuverlässig. Nur bei den relativ seltenen autosomal-dominant vererbten Syndromen, wie dem HNPCC und der FAP, spielen molekularbiologische Tests bisher eine Rolle. In der Zukunft könnten genetische und molekularbiologische Tests zur Verbesserung der Früherkennung beitragen.

Sehr geehrte Damen und Herren, an dieser Stelle darf ich mich herzlich bei Herrn Professor Saeger bedanken, dem ich meine klinische und wissenschaftliche Ausbildung verdanke und der mich jederzeit beraten und unterstützt hat. Ich bedanke mich weiterhin vor allem bei Christian Pilarsky, einem Kollegen und guten Freund, mit dem ich den wissenschaftlichen Weg im Labor gemeinsam durchlaufen habe. Mein Dank gilt auch vielen Kollegen und Freunden, die mich während des langen Weges unterstützt und mir auch den Rücken in der Klinik frei gehalten haben. Ihnen allen gilt mein herzlicher Dank.

Meine Damen und Herren, ich danke für Ihre Aufmerksamkeit.

Literatur

PD Dr. med. habil. Robert Grützmann

Universitätsklinikum Dresden · Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie

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