Z Gastroenterol 2007; 45(1): 71-75
DOI: 10.1055/s-2006-927398
Übersicht

© Karl Demeter Verlag im Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Liver and Iron Metabolism - A Comprehensive Hypothesis for the Pathogenesis of Genetic Hemochromatosis

Leber und Eisenstoffwechsel - Überlegungen zur Pathogenese der genetischen HämochromatoseW. Stremmel1 , M. Karner1 , E. Manzhalii2 , W. Gilles1 , T. Herrmann1 , U. Merle1
  • 1Department of Gastroenterology, University Hospital Heidelberg, Germany
  • 2Adult Polyclinic of Podylsky Region, Kiev, Ukraine
Weitere Informationen

Publikationsverlauf

manuscript received: 14.12.2006

manuscript accepted: 21.12.2006

Publikationsdatum:
19. Januar 2007 (online)

Zusammenfassung

Möglicherweise verhindert die homozygote C282Y Mutation des HFE Gens die Assoziation des Transferrin-Rezeptors 1 (TfR1) mit dem divalenten Metalltransporter 1 (DMT1) und somit die Bildung eines funktionstüchtigen Eisenaufnahme-Komplexes in Hepatozyten. Deshalb ist der Einstrom des Transferrin gebundenen Eisens aus dem endosomalen Kompartiment ins Zytosol vermindert. Als Folge nimmt die Transferrinsättigung mit Eisen zu, während sich zytosolisch ein Eisenmangel einstellt. Dies hemmt in Hepatozyten die Synthese von Hepcidin. Seine verminderte Freisetzung ins Blut bedingt die erhöhte Eisenresorption bei Hämochromatose. Das überschüssig resorbierte Eisen kann vom Erythron nicht zusätzlich zur Hämoglobinsynthese genutzt werden und wird daher in Ferritinkomplexen der RES-Makrophagen abgefangen. Später wird Ferritin in den Blutstrom abgegeben und zur Entsorgung in Hepatozyten aufgenommen. Im lysosomalen Kompartiment wird Ferritin zu Hämosiderin abgebaut. Dort kann die Freisetzung eines Überschusses von Eisenmolekülen über Induktion freier Radikale zur Zellschädigung führen. Die phänotypische Ausprägung der genetischen Hämochromatose könnte von der Aktivität des Erythrons, d.h. der Häm-Synthese abhängig sein. Somit kann ein hoher Eisenbedarf des Erythrons überschüssiges Eisen für sich nutzen. Dies könnte auch die Wirksamkeit der Aderlasstherapie bei dieser Erkrankung erklären.

Abstract

It is hypothesized that a homozygous C282Y mutation of the HFE gene prohibits the assembly of the transferrin-receptor 1 (TFR1) with the divalent metal transporter (DMT1) as the main iron update complex in hepatocytes membrane. Thus, the cellular influx of transferrin-bound iron from the endosomal compartment into the cytasol is compromised. As a consequence, transferrin saturation increases while concomitantly a cytosolic iron deficiency state develops. This in turn triggers the suppression of hepcidin synthesis in hepatocytes. Its impaired release into the bloodstream, causes the increased intestinal iron absorption of hemochromatosis. Excessively absorbed iron cannot be used by the erythron as a surplus for hemoglobin synthesis and is therefore trapped in ferritin complexes of RES macrophages. The ferritin is thereafter released into the bloodstream and taken up by hepatocytes for final disposal. In the lysosomal compartment ferritin is degraded to hemosiderin. Here, the release of excessive iron molecules may induce cellular injury via free radicals. The phenotypic expression of genetic hemochromatosis may depend on the activity of the erythron to use transferrin-bound-iron for heme synthesis. Therefore, a high erythron requirement for iron can utilize excess iron and may represent the rationale of phlebotomy therapy in this disease.

References

  • 1 Sharma N, Butterworth J, Cooper B T. et al . The emerging role of the liver in iron metabolism.  Am J Gastroenterol. 2005;  100 201-206
  • 2 Lam-Yuk-Tseung S, Gros P. Distinct targeting and recycling properties of two isoforms of the iron transporter DMT1 (NRAMP2, Slc11A2).  Biochemistry. 2006;  45 2294-2301
  • 3 Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis - a new look at an old disease.  N Engl J Med. 2004;  350 2383-2397
  • 4 Mack U, Powell L W, Halliday J W. A receptor for ferritin on hepatocytes.  J Biol Chem. 1983;  258 4672-4675
  • 5 Hentze M W, Caughman S W, Casey J L. et al . A model for the structure and functions of iron-responsive elements.  Gene. 1988;  72 201-208
  • 6 Johnson D M, Yamaji S, Tennant J. et al . Regulation of divalent metal transporter expression in human intestinal epithelial cells following exposure to non-haem iron.  FEBS Lett. 2005;  579 1923-1929
  • 7 Andrews N C. Anemia of inflammation. The cytokine-hepcidin link.  J Clin Invest. 2004;  113 1251-1253
  • 8 Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation.  Blood. 2003;  102 783-788
  • 9 Nemeth E, Rivera S, Gabayan V. et al . IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin.  J Clin Invest. 2004;  113 1271-1276
  • 10 Nemeth E, Tuttle M S, Powelson J. et al . Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization.  Science. 2004;  306 2090-2093
  • 11 Pietrangelo A. Molecular insights into the pathogenesis of hereditary haemochromatosis.  Gut. 2006;  55 564-568
  • 12 Babitt J L, Huang F W, Wrighting D M. et al . Bone morphogenetic protein signalling by hemojuvelin regulates hepcidin expression.  Nature Genetics. 2006;  38 531-539
  • 13 Johnson M B, Enns C A. Diferric transferrin regulates transferrin receptor 2 protein stability.  Blood. 2004;  104 4287-4293
  • 14 Goswami T, Andrews N C. Hereditary hemochromatosis protein, HFE, interaction with transferrin receptor 2 suggests a molecular mechanism for mammalian iron sensing.  J Biol Chem. 2006;  in press (manuscript C 600 197 200)
  • 15 Calzolari A, Raggi C, Deaglio S. et al . TfR2 localizes in lipid raft domains and is released in exosomes to activate signal transduction along the MAPK pathway.  J Cell Science. 2006;  in press (online publication, 17 October 2006)
  • 16 Arredondo M, Tapia V, Rojas A. et al . Apical distribution of HFE-beta2-microglobulin is associated with inhibition of apical iron uptake in intestinal epithelial cells.  Biometals. 2006;  19 379-388
  • 17 Schilsky M L, Fink S. Inherited metabolic liver disease.  Curr Opin Gastroenterol. 2006;  22 215-222
  • 18 Pietrangelo A, Caleffi A, Henrion J. et al . Juvenile hemochromatosis associated with pathogenetic mutations of adult hemochromatosis genes.  Gastroenterology. 2005;  128 470-479

Prof. Dr. W. Stremmel

Department of Gastroenterology, Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg, Germany

Telefon: ++49/62 21/56 87 00

Fax: ++49/62 21/56 41 16

eMail: wolfgang_stremmel@med.uni-heidelberg.de

    >