Abstract
Pediatric patients with relapsed metastatic tumors have a poor prognosis and new treatment
strategies are warranted. We present preliminary results of a pilot study, evaluating
the feasibility and toxicity of transplantation of haploidentical T and B cell depleted
grafts with high numbers of NK cells. 6 patients with relapsed metastatic neuroblastomas
(n = 4), rhabdomyosarcoma (n = 1) or Ewing's sarcoma (n = 1) after previous autologous
transplantation received CD3/CD19 depleted grafts from mismatched family donors with
a median number of 16 × 106 /kg stem cells, 167 × 106 /kg Natural Killer cells and only 5.4 × 104 /kg residual T cells. A melphalan-based, reduced intensity conditioning was used.
Despite pretransplant chemotherapy, patients entered transplantation with significant
tumor burden. Primary engraftment occurred in 6/6 patients. One patient had secondary
graft failure. Hematopoietic recovery was rapid (ANC > 0.5 × 109 /L: 11 days (9-12); independence from platelet substitution: 8 days (7-11)). Four
patients had acute GvHD grade II, limited chronic GvHD was observed in 2 patients.
No transplant-related mortality and only low toxicity occurred. Four patients died
from progression, two patients are alive. Overall median survival time is 6 months
(2-11) to date. Analysis of posttransplant NK cell function revealed stable cytotoxic
activity against K562 targets, whereas activity against neuroblastoma targets was
low. Stimulation with cytokines and use of appropriate antibodies clearly enhanced
specific lysis in vitro. In summary, these preliminary results indicate the feasibility
and low toxicity even in intensively pre-treated patients with neuroblastomas/sarcomas.
This approach may form the basis for posttransplant immunomodulation and other therapeutic
strategies. Further experience is warranted to evaluate the method.
Zusammenfassung
Pädiatrische Patienten mit metastatischen Tumorrezidiven weisen eine sehr eingeschränkte
Prognose auf, so dass neue Therapiekonzepte notwendig erscheinen. Es werden hier vorläufige
Resultate einer Pilotstudie vorgestellt, welche die Machbarkeit und Toxizität einer
Transplantation von haploidentischen, T- und B-Zell-depletierten Stammzellen zusammen
mit großen Mengen natürlicher Killerzellen (NK) untersucht. Sechs Patienten mit metastatischen
Rezidiven (Neuroblastom n = 4, Rhabdomyosarkom n = 1, Ewingsarkom n = 1) erhielten
nach vorausgegangener autologer Transplantation CD3/CD19-depletierte Transplantate
von HLA-nichtidentischen Familienspendern mit einer medianen Zahl von 16 × 106 /kg Stammzellen, 167 × 106 /kg NK-Zellen und nur 5,4 × 104 /kg verbliebene T-Zellen. Es wurde eine Melfalan-basierte Konditionierung mit reduzierter
Intensität gewählt. Trotz intensiver Rezidiv-Chemotherapie mussten die Patienten mit
einer noch erheblichen Tumorlast transplantiert werden. Alle Patienten (6/6) hatten
ein primäres Engraftment, ein Patient erlitt ein sekundäres Graftversagen. Die hämatopoetische
Regeneration war zügig (ANC > 0,5 × 109 /L: 11 Tage, letzte Thrombozytensubstitution: 8 Tage). Vier Patienten hatten eine
akute GvHD Grad II, eine limitierte chronische GvHD entstand bei 2 Patienten. Es trat
keine Transplantations-assoziierte Mortalität und nur eine niedrige Toxizität auf.
Vier Patienten starben aufgrund einer Progression, zwei weitere leben. Die mediane
Überlebenszeit beträt momentan 6 Monate (2-11). Die zytotoxische Aktivität natürlicher
Killerzellen nach Transplantation war gegenüber der Zell-Linie K 562 effektiv und
stabil, während Neuroblastomzellen nur schlecht lysiert wurden. Durch Zytokinstimulation
und Einsatz entsprechender Antikörper konnte die Lyse jedoch eindeutig gesteigert
werden. Zusammenfassend lassen die bisherigen Resultate erkennen, dass ein solcher
Ansatz mit niedriger Toxizität durchführbar ist, gerade auch bei intensiv vorbehandelten
Patienten mit Neuroblastomen/Sarkomen. Somit bietet diese Methode eine Basis für weitere
immunmodulatorische und andere Therapieoptionen nach Transplantation zur Verbesserung
der Überlebensrate. Allerdings wird eine größere Anzahl von Patienten notwendig sein,
um die Methode hinreichend bewerten zu können.
Key words
haploidentical transplantation - solid tumors - GvL - GvHD - NK-cells
Schlüsselwörter
haploidentische Transplantation - solide Tumoren - GvL - GvHD - NK-Zellen
References
1 Both authors contributed equally
prlang@med.uni-tuebingen.de
