Verminderte Anzahl an HBD-2 Genkopien im polymorphen Chr. 8 Gencluster bei Morbus Crohn des Colons

K. Fellermann; D. E. Stange; E. Schaeffeler; H. Schmalzl; J. Wehkamp; C. L. Bevins; W. Reinisch; A. Teml; M. Schwab; P. Lichter; B. Radlwimmer; E. F. Stange

doi:10.1055/s-2006-950680

Zeitschrift für Gastroenterologie, Inhaltsverzeichnis

Verminderte Anzahl an HBD-2 Genkopien im polymorphen Chr. 8 Gencluster bei Morbus Crohn des Colons

K Fellermann ¹, DE Stange ², E Schaeffeler ³, H Schmalzl ¹, J Wehkamp ³, CL Bevins ⁴, W Reinisch ⁵, A Teml ⁵, M Schwab ³, P Lichter ², B Radlwimmer ², EF Stange ¹

¹Robert-Bosch-Krankenhaus, ZIM I, Stuttgart, Germany
²DKFZ, Abteilung für Molekulare Genetik, Heidelberg, Germany
³Dr. Margarete Fischer-Bosch – Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart, Germany
⁴University of California, Abt. für Med. Mikrobiologie und Immunologie, Davis, United States of America
⁵Universität Wien, Abteilung für Innere Medizin IV, Wien, Austria

Abstract

Einleitung: Defensine sind endogene antimikrobielle Peptide die zum Schutz der intestinalen Mukosa vor einer bakteriellen Invasion beitragen. Eine verminderte Expression dieser Defensine wird beim M. Crohn beobachtet und könnte dieser Erkrankung zugrunde liegen. Die DNA Kopienzahl des beta-Defensinclusters auf Chr. 8p23.1 ist hochgradig polymorph in der Normalbevölkerung. Eine verminderte Defensin Expression beim Morbus Crohn des Colons könnte somit auf eine verminderte Genkopienzahl dieses Clusters zurückgeführt werden.

Methoden: Diese Hypothese wurde mittels vergleichender genomischer Hybridisierung (comparative genomic hybridization) des gesamten humanen Genoms und quantitativer genomischer PCR des humanen beta-Defensin 2 (HBD-2) Gens überprüft.

Ergebnisse: Gesunde Individuen als auch Patienten mit einer Colitis ulcerosa wiesen eine mediane Kopienzal von 4 (Bereich 2–10)/Genom auf. In einem chirurgischen Kollektiv (I) von Morbus Crohn Patienten (n=85) und einem zweiten Kollektiv (II) von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn n=165, Colitis ulcerosa n=75) wiesen die Patienten mit Dünndarmresektion/befall einen Median von 4 Genkopien/Genom auf. Patienten mit Morbus Crohn und Dickdarmresektion/befall hingegen zeigten einen Median von 3 Genkopien/Genom (I: p=0.008; II: p=0.032). In der Gesamtverteilung fand sich bei Patienten mit einem Morbus Crohn des Dickdarms eine Verschiebung zu niedrigeren Genkopienzahlen im Vergleich zu Kontrollen (p=0.002 in beiden Kollektiven). Individuen mit 3 oder weniger Kopien/Genom zeichneten sich dabei durch ein höheres Risiko für das Auftreten eines Morbus Crohn des Dickdarms auf als solche mit 4 oder mehr Kopien/Genom (OR: 3.06, 95% CI: 1.46–6.45). Eine HBD-2 Genkopienzahl von weniger als 4 war dabei mit einer verminderten mukosalen HBD-2 mRNA Expression im Rektum verbunden (p=0.033).

Zusammenfassung: Eine verminderte HBD-2 Genkopienzahl im beta-Defensincluster prädisponiert zum Morbus Crohn des Colons. Dieses führt vermutlich zu einer reduzierten b-Defensin Expression im Falle einer Entzündung und damit Schwächung der mukosalen Barriere.