Präklinische Untersuchungen zur Wirksamkeit und zum Wirkmechanismus von GHRH-Antagonisten im Mamma–und Endometriumkarzinom

Peptidische Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRH)-Antagonisten stellen einen neuen Ansatz zur endokrinen Tumortherapie sowie zur Behandlung verschiedener endokriner Erkrankungen dar. In der vorliegenden Studie wurde die Antitumorwirkung des GHRH-Antagonisten MZ-J-7–118 an in vivo Modellen der humanen Mamma -und Endometriumkarzinomzelllinien MDA-MB435 und HEC-1A überprüft. Zusätzlich wurde der Wirkmechanismus von MZ-J-7–118 im HEC-1A Endometriumkarzinommodell in vivo und in vitro untersucht. Im Nacktmausmodell konnte durch die Verabreichung von MZ-J-7–118 2×20µg/die eine 57,9% Reduktion des Tumorvolumens und eine 50,7% Verringerung des Tumorgewichts von HEC-1A Tumoren (p<0,05), bzw. um 48,8 und 44,6% von MDA-MB-435 (p<0,05) Mammakarzinomen erreicht werden. Im Serum behandelter Tiere wurden im Vergleich zur Kontrollgruppe keine relevanten Veränderungen der IGF-I Spiegel festgestellt. Die IGF-I, IGF-II und die VEGF-A Konzentrationen in HEC-1A Tumorgewebe waren ebenfalls bei Therapie–und Kontrollgruppe nicht unterschiedlich, so dass die beobachtete Wachstumsinhibition der behandelter Tumoren wahrscheinlich nicht durch endokrine oder parakrine Wirkung des GHRH-Antagonisten erklärbar ist. Mit Hilfe von Ligandenkompetitionsassays wurden hochaffine Rezeptoren für GHRH auf HEC-1A Zellmembranen nachgewiesen. MZ-J-7–118 verdrängte den Radioliganden mit einer IC₅₀ of 0.13±0.04 nM von seiner Bindungsstelle. Mittels Real Time-PCR wurde mRNA für GHRH-Rezeptor und Splicevarianten (SV) des Rezeptors in dieser Zelllinie gefunden. Die Sekretion des Liganden GHRH konnte für HEC-1A Zellen ebenfalls nachgewiesen werden (Radioimmunoassay). In vitro konnte die Proliferation von HEC-1A Zellen von MZ-J-7–118 wirkungsvoll gehemmt werden.

Unsere Ergebnisse belegen, dass die Antitumorwirkung des GHRH-Antagonisten MZ-J-7–118 durch einen direkten Effekt auf die HEC-1A Zellen, wahrscheinlich durch Blockade des tumoralen GHRH- SV- Rezeptoren, zustandekommt.