Verlust der Apaf-1-Expression und Resistenz gegenüber hypoxie-induzierter Apoptose im Zervixkarzinom

Fragestellung: Unter physiologischen Umständen stellt Hypoxie einen Stimulus für Apoptose dar. Allerdings konnten wir zeigen, dass es in hypoxischen Zervixkarzinomen offensichtlich zu einer Apoptoseresistenz mit niedrigen Apoptoseraten kommen kann. Diese Karzinome waren klinisch aggressiver und bedeuteten eine schlechtere Prognose als alle anderen Zervixkarzinome. Da der Mechanismus der hypoxie-induzierten Apoptoseresistenz weitestgehend ungeklärt ist, untersuchten wir die Expression des Apoptosemediators Apaf-1 im Zervixkarzinom und seine Beziehung zu Apoptoserate und intratumoraler Hypoxie.

Material und Methoden: Bei 56 Patientinnen mit Zervixkarzinom wurde eine prätherapeutische intratumorale Sauerstoffmessung durchgeführt. Anschließend wurden Stanzbiopsien gewonnen und diese mittels TUNEL Assays und Immunhistochemie mit einem Apaf-1-Antikörper analysiert.

Ergebnisse: 86% der Zervixkarzinome exprimierten Apaf-1. Die mediane Apoptoserate lag bei 1%. Es fand sich keine direkte Korrelation zwischen der Apaf-1-Expression und der intratumoralen Hypoxie. Allerdings zeigten in der Gruppe von hypoxischen Zervixkarzinomen (pO₂<10mmHg) mit niedriger Apoptoserate (<1%) 41% eine negative Apaf-1-Expression, während dies nur für 3% der nicht-hypoxischen Karzinome bzw. hypoxischen Karzinome mit hoher Apoptoserate der Fall war (p=0,001, Fishers exakter Test).

Schlussfolgerung: Während Apaf-1 in der Mehrzahl der Zervixkarzinome exprimiert wird, zeigt ein signifikanter Anteil der Tumoren, die trotz Hypoxie eine niedrige Apoptoserate aufwiesen, einen Verlust der Apaf-1-Expression. Wir schlagen hiermit einen Mechanismus vor, mit dem hypoxische Zervixkarzinome eine Resistenz gegenüber Apoptose erwerben könnten.