Geburtshilfe Frauenheilkd 2006; 66 - PO_O_04_21
DOI: 10.1055/s-2006-952817

GnRH Analoga hemmen die Aktivierung von AKT in Mammakarzinomzellen mit sekundärer Tamoxifen-Resistenz

S Fister 1, C Gründker 1, G Emons 1, A Günthert 1
  • 1Georg-August-Universität, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Göttingen

Es wurden Tamoxifen (TAM)-resistente Sublinien der Mammakarzinomzellen MCF-7 und T47D entwickelt und charakterisiert. Es zeigte sich eine geringfügige Induktion der Expression von HER-2 bei etwa gleich bleibender Expression des EGF-Rezeptors (EGF-R) im Vergleich zu den parentalen Zellen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor Gefitinib inhibierte in parentalen und resistenten Zellen die Autophosphorylierung des EGF-R und die Aktivierung der MAP-Kinase, hatte jedoch keinen Einfluss auf die durch TAM induzierte Apoptose. GnRH-I und -II Analoga interagierten vergleichbar mit der Signaltransduktion des EGF-R, stellten darüber hinaus jedoch die Sensibilität gegenüber TAM in den resistenten Sublinien wieder her. Die Durchbrechung der TAM-Resistenz scheint nicht allein auf der Interaktionen mit den Signaltransduktionen von HER-2 und EGF-Rezeptor zusammenzuhängen. Daher wurde die pAKT-Expression untersucht.

Parentale Zellen und TAM-resistente Sublinien wurden hinsichtlich pAKT- und AKT-Expression mittels Western-Blot verglichen. Die konzentrationsabhängige Wirkung von GnRH Analoga auf die pAKT-Expression wurde im Vergleich zur Wirkung von Gefitinib analysiert. Die TAM-induzierte Apoptose wurde mittels FACS analysiert.

TAM-resistente Sublinien von MCF-7 und T47D zeigen eine gesteigerte Expression von pAKT. GnRH Analoga dephosphorylieren zeitabhängig pAKT. Dies konnte für Gefitinib bisher nicht gezeigt werden. Durch simultane Behandlung mit GnRH Analoga wurde in den resistenten Sublinien die TAM-induzierbare Apoptose wieder hergestellt.

Überexpression von pAKT scheint eine bedeutende Rolle bei der Antiöstrogenresistenz in Mammakarzinomzellen zu spielen. GnRH Analoga interagieren mit der Signaltransduktion des HER-2, des EGF-R und der PI3-Kinase/pAKT-Signaltransduktion in Mammakarzinomzellen und stellen die Sensibilität gegenüber TAM in sekundär resistenten Zellen wieder her. Hierdurch eröffnen sich neue Perspektiven in der kombinierten endokrinen Therapie des Mammakarzinoms.