Abstract
Since Schmid (115) and Kruse (74) reported on osteopathies occurring after antiepileptic
treatment in children, there have been numerous publications concerning the influence
of antiepileptics on mineral metabolism in the bones. The investigators' results range
from slight anomalies of the plasma levels of calcium, phosphate, alkaline phosphatase,
parathormone and 25-hydroxycholecalciferol to severe bone alterations. In the majority
of cases, the severe pictures occurred in retarded, neurologically abnormal, institutionalised
children who were treated with a high-dose combination of several antiepileptics for
epilepsy which was difficult to treat. The first case reports from adults were published
by Dent et al. (26). These patients had also been treated since their early youth
with an antiepileptic combination. They displayed fractures and suffered from bone
pain and muscular weakness. The good response of the rachitic bone alterations to
vitamin D treatment both in children and in adults indicated vitamin D deficiency.
These reports prompted systematic investigations on the influence of antiepileptics
on bone metabolism in numerous hospitals and outpatient departments. According to
the available literature, it can be stated that antiepileptic therapy can lead to
shifts in calcium and phosphate metabolism and to a raised activity of serum alkaline
phosphatase. In studies comprising control groups, the patient treated with anticonvulsants
more frequently displayed variations of clinical laboratory parameters.
The frequent observation of vitamin D hypovitaminosis led to the assumption that alterations
in vitamin D metabolism by enzyme induction are the cause of the disorders in calcium
and vitamin D metabolism. This hypothesis was frequently contradicted in recent years
after hypocalcaemia and alterations in the mineral content of the bone after antiepileptic
therapy had been reported irrespective of the vitamin D level. Besides a restricted
intestinal calcium absorption, an influence of antiepileptics on the hormones regulating
calcium and phosphate metabolism was found. Thus, a multifactorial genesis of the
disorders in bone mineral balance must be assumed. The fact that the vast majority
of outpatients with long-term anticonvulsant therapy do not display any disorders
of bone metabolism indicates that there are individually different compensation capabilities
(possibly of genetic origin).
According to the literature, the probability that adults will develop osteomalacia
under antiepileptic therapy is associated with the joint presence of various risk
factors. These include combination therapy, especially of phenytoin with carbamazepine
or an antiepileptic of the barbiturate group (phenobarbital and/or primidone), a therapy
duration of more than ten years as well as immobilization and osteoporosis due to
old age. A lack of exposure to sunlight and other factors which lead to a vitamin
D deficiency constitute an additional risk.
Since the growing skeleton is especially susceptible to disorders in bone mineral
metabolism, children and adolescents are endangered by antiepileptic therapy to a
greater extent than adults, especially when they are institutionalised for long periods
because of multiple handicaps and brain damage.
To register risk factors, precise recording of the case history is important before
treatment with antiepileptics. Attention is to be paid in the further course of treatment
to alterations in clinical laboratory parameters (especially calcium and alkaline
phosphatase in the serum) as well as to clinical symptoms of osteomalacia such as
skeletal pain, muscular weakness, muscle atrophy or fractures. In institutionalised
patients, the 25-hydroxycholecalciferol level in the serum should be determined at
the beginning of the winter in order to institute prophylaxis of vitamin D hypovitaminosis
if required.
Optimal nutrition, gymnastic treatment, UV light therapy and (in the presence of a
vitamin D hypovitaminosis) treatment with 1000 to 5000 IU vitamin D daily is to be
recommended as prophylaxis of antiepileptic osteopathy in endangered patients.
Prophylactic administration of vitamin D to all patiens treated with anticonvulsants
is to be rejected because of the danger of side effects.
No definitive answer can be given to the question as to whether anticonvulsants generally
induce osteomalacia. However, it is very probable that a controlled anticonvulsant
therapy alone does not induce manifest osteomalacia, but probably gives rise to slight
anomalies in clinical laboratory parameters.
Zusammenfassung
Seit Schmid (115) und Kruse (74) über Osteopathien nach antiepileptischer Behandlung
bei Kindern berichteten, sind zahlreiche Veröffentlichungen erschienen, die sich mit
dem Einfluß der Antiepileptika auf den Knochenmineralstoffwechsel beschäftigen. Die
Befunde der Untersucher reichen von leichten Anomalien der Serumspiegel von Calcium,
Phosphat, alkalischer Phosphatase, Parathormon und 25-Hydroxycholecalciferol bis hin
zu schweren Knochenveränderungen. Die klinisch schweren Krankheitsbilder traten in
der Mehrzahl der Fälle auf bei retardierten, neurologisch auffälligen, institutionalisierten
Kindern, die wegen einer schwer behandelbaren Epilepsie mit einer hochdosierten Mehrfachkombination
von Antiepileptika behandelt wurden. Die ersten Fallbeschreibungen von Erwachsenen
kamen von Dent et al. (26). Auch hier waren die Patienten seit früher Jugend mit einer
Kombinationstherapie von Antiepileptika behandelt worden. Sie wiesen Frakturen auf
und litten unter Knochenschmerzen und Muskelschwäche. Das gute Ansprechen der rachitischen
knochenveränderungen auf die Vitamin-D-Behandlung sowohl bei Kindern als auch bel
Erwachsenen sprach für das Vorliegen eines Vitamin-D-Mangels. Diese Fallbeschreibungen
gaben Anlaß zu systematischen Untersuchungen über den Einfluß der Antiepileptika auf
den Knochenstoffwechsel in zahlreichen Kliniken und Ambulanzen. Nach der vorliegenden
Literatur kann gesagt werden, daß die antiepileptische Therapie zu Verschiebungen
im Calcium und Phosphatstoffwechsel und zu einer erhöhten Aktivität der alkalischen
Serumphosphatase führen kann. Wurden Vergleichsgruppen aufgestellt, so hatten die
antikonvulsiv behandelten Patlenten häufiger Abwelchungen der laborchemischen Parämeter.
Die häufig beobachtete Vitamin-D-Hypovitaminose führte zu der Annahme, daß Veränderungen
im Vitamin-D-Metabolismus durch Enzyminduktion die Ursache der Störungen im Calcium-
und Vitamin-D-Stoffwechsel seien. Dieser These wurde in den letzten Jahren häufig
widersprochen, nachdem Hypokalzämien und Veränderungen des Knochenmineralgehalts nach
Antiepileptikatherapie unabhänglg vom Vitamin-D-Spiegel beschrieben wurden. Neben
einer eingeschränkten intestinalen Calciumresorption wurden ein Einfluß auf die den
Calcium- und Phosphatstoffwechsel regulierenden Hormone durch Antiepileptika gefunden.
So wird man eine multifaktorielle Genese der Störungen im Knochenmineralhaushalt annehmen
müssen. Die Tatsache, daß der überwiegende Teil der ambulanten Patienten mit antikonvulsiver
Langzeittheraple keine Knochenstoffwechseistörungen autweslen, läßt darauf schließen,
daß individuell unterschiedliche, vielleicht genetisch bedingte Kompensationsmöglichkeiten
bestehen.
Nach der vorliegenden Literatur ist bei Erwachsenen die Wahrscheinlichkeit, unter
antiepileptischer Therapie an einer Osteomalazie zu erkranken, mit dem Zusammentreffen
verschiedener Risikofaktoren verbunden. Dazu gehören eine Kombinationstherapie vor
allem von Phenytoin mit Carbamazepin oder einem Antiepileptikum der Barbituratgruppe
(Phenobarbital und/oder Primidon), eine Therapiedauer von über zehn Jahren sowie eine
Immobilisation und eine altersbedingte Osteoporose. Eine mangelnde Sonnenlichtexposition
und andere Faktoren, die zu einem Vitamin-D-Mangel führen, stellen ein zusätzliches
Risiko dar.
Da das wachsende Skelett besonders anfällig ist für Störungen im Knochenmineralstoffwechsel,
sind Kinder und Jugendliche durch die antiepileptische Therapie gefährdeter als Erwachsene,
vor allem dann, wenn sie durch Mehrfachbehinderungen und Hirnschäden dauernd in Anstalten
untergebracht sind.
Zur Erfassung von Risikofaktoren ist vor der Behandlung mit Antiepileptika eine genaue
Anamneseerhebung wichtig. Auf Veränderungen der laborchemischen Parameter (besoders
Calcium und alkalische Phosphatase im Serum) sowie auf klinischen Symptome einer Osteomalazie
wie Skelettschmerzen, Muskelschwäche, Muskelatrophie oder Frakturen ist im weiteren
Verlauf der Behandlung zu achten. Bei institutionalisierten Patienten sollte zu Beginn
des Winters der 25-Hydroxycholecalciferolspiegel im Serum bestimmt werden, um einer
Vitamin-D-Hypovitaminose vorbeugen zu können.
Zur Prophylaxe einer Osteopathia antiepileptica bei gefährdeten Patienten ist eine
optimale Ernährung, eine gymnastische Behandlung, eine UV-Lichttherapie und bei Vorliegen
einer Vitamin-D-Hypovitaminose eine Behandlung mit 1000 bis 5000 IE Vitamin D täglich
zu empfehlen.
Die prophylaktische Gabe von Vitamin D an alle antikonvulsiv behandelten Patienten
ist wegen der Gefahr von Nebenwirkungen abzulehnen.
Auf die Frage, ob Antikonvulsiva im allgemeinen Osteomalazien hervorrufen, kann keine
definitive Antwort gegeben werden, aber aller Wahrscheinlichkeit nach ruft eine alleinige
kontrollierte antikonvulsive Therapie keine manifeste Osteomalazie hervor, wohl aber
leichte Anomalien der laborchemischen Parameter.
