Abstract
Phospholipase A2 (PLA2 ) is a key enzyme in the metabolism of membrane phospholipids. We and other authors
(Noponen et aI., 1993) reported on increased PLA2 activity in serum and plasma from schizophrenic patients as compared to healthy and
psychiatric controls. This increment in PLA2 activity could be inhibited by neuroleptic therapy.
The breakdown of membrane phospholipids by PLA2 produces cytotoxic products such as lysophosphatidylcholine (LPC). We found in an
independent series of studies increased PLA2 activity, decreased membrane phospholipids and increased LPC concentrations in platelets
from schizophrenics, suggesting an accelerated breakdown of membrane phospholipids
in the disease.
To clarify the effects of PLA2 in the brain we investigated the effects of intracerebral PLA2 injections on dopaminergic neurotransmission in rats using Ungerstedt's model of
rotational behaviour. Circing behaviour induced by DA agonists after unilateral PLA2 injections into the substantia nigra pars compacta were recorded. One, three and five
weeks after intranigral PLA2 injection apomorphine induced an ipsilateral rotation, indicating a long lasting
inhibition of ipsilateral nigrostriatal dopaminergic pathway by PLA2 application.
Taken together, our findings indicate that a) at least a subgroup of schizophrenic
patients shows increased PLA2 activity and consequently an accelerated breakdown of platelet membrane phospholipids,
and b) in animal experiments the intranigral application of PLA2 inhibited the dopaminergic activity. How could these findings be related to the biology
of schizophrenia? In schizophrenia a reduced dopaminergic activity in the frontal
cortex has been hypothesized. Recent spectroscopy studies reported on an accelerated
breakdown of membrane phospholipids in the frontal cortex from schizophrenics. Increased
PLA2 activity could accelerate the phospholipid metabolism in the frontal cortex and thus
contribute to the postulated hypodopaminergy in the mesocorticoprefrontal system in
schizophrenia.
Zusammenfassung
Phospholipase A2 (PLA2 ) ist ein Schlüsselenzym im Metabolismus der Phospholipide. Wir und andere Autoren
(Noponen et aI., 1993) berichteten übereinstimmend über ein Ansteigen der PLA2 -Aktivität im Serum von Schizophrenen im Vergleich zu gesunden Kontrollen und nichtschizophrenen
psychiatrischen Patienten. Darüber hinaus fanden wir, daß die neuroleptische Behandlung
über 3 Wochen die Enzymaktivität auf einen normalen Level reduzierte.
Der Abbau der Membranphospholipide durch PLA2 produziert hoch zytotoxische Bestandteile wie Lysophosphatidylcholin (Lyso-PC). In
einer neuen Reihe von Experimenten untersuchten wir die intrazelluläre PLA2 -Aktivität, die Konzentrationen der Membranphospholipide und des Lyso-PCs. Medikamentennaive
Schizophrene wiesen in den Plättchen eine erhöhte PLA2 -Aktivität, erniedrigtes Phosphatidylcholin und einen erhöhten Lyso-PC-Gehalt auf,
was auf einen erhöhten Abbau von Membranphospholipiden bei der Schizophrenie schließen
läßt.
Um die Effekte der PLA2 im ZNS zu überprüfen, untersuchten wir die Auswirkungen einer intrazerebralen PLA2 -Injektion bei Ratten auf die dopaminerge Neurotransmission anhand des Rotationsmodells
von Ungerstedt und Arbuthnott (1970). Nach diesem Modell drehen sich die Tiere ipsilateral
zu der Hemisphäre mit relativ niedrigerer striataler dopaminerger Aktivität. Die Applikation
von PLA2 verursachte eine signifikante Erhöhung des ipsilateralen Drehverhaltens nach Apomorphinstimulation.
Dieser Befund läßt vermuten, daß die intrazerebrale PLA2 -Injektion zu einer Hemmung der dopaminergen Aktivität führte.
Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse und die Daten aus der Literatur darauf hin,
daß a) zumindest bei einer Subgruppe von schizophrenen Patienten ein beschleunigter
Abbau von Membranphospholipiden aufgrund einer erhöhten PLA2 -Aktivität in Blutzellen stattfindet und b) in Tierexperimenten ein durch intrazerebrale
PLA2 -Injektion induzierter gesteigerter Membranphospholipidmetabolismus die dopaminerge
Neurotransmission reduziert. Wie lassen sich diese Befunde in das pathophysiologische
Konzept der Schizophrenie integrieren? Eine reduzierte dopaminerge Aktivität im präfrontalen
Kortex (Hypofrontalität) wurde bei der Schizophrenie postuliert (Weinberger, 1987).
Im präfrontalen Kortex wurde bei neuroleptisch noch nie behandelten Schizophrenen
ein beschleunigter Abbau von Membranphospholipiden mittels 31 P-NMR-Spektroskopie in vivo nachgewiesen (Williamson et al., 1991; Deicken et al.,
1993; Pettegrew et al., 1993). Falls dieser beschleunigte Phospholipidmetabolismus
durch eine erhöhte intrazerebrale PLA2 -Aktivität bei der Schizophrenie verursacht wird; wie dies in peripheren Zellen der
Fall ist, so ist ein Zusammenhang denkbar zwischen der erhöhten PLA2 -Aktivität und der postulierten hypodopaminergen Aktivität im mesokortiko-präfrontalen
System bei der Schizophrenie. Diese Schlußfolgerung ist in hohem Maße spekulativ und
kann lediglich als vorläufige Arbeitshypothese verstanden werden, auf deren Grundlage
sich neuartige experimentelle Ansätze entwickeln lassen.