BMS-181168 for Protection of the Human Brain against Hypoxia: Double-Blind, Placebo-Controlled EEG Mapping Studies

Abstract

In a double-blind, placebo-controlled, crossover trial, the antihypoxidotic properties of BMS-181168 (previously BMY 21502) - a 1-[[1-[2-(trifluoromethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinone alleviating impairment of learning and memory in the animal - were studied utilizing EEG mapping under an experimental hypoxic hypoxidosis. The later was induced by a fixed gas combination of 9.8% oxygen (O₂) and 90.2% nitrogen (N₂) (found at 6000m altitude), which was inhaled for 23 minutes under normobaric conditions by 16 healthy male volunteers (aged 25-35 years, mean 27.2 years). After an adaption session, they received in radomized order at weekly intervals oral single doses of placebo, or of 100mg, 200mg and 400mg BMS-181168. Evaluation of blood gases (PO₂, PCO₂, SO₂), adverse events, and EEG mapping was carried out prior to drug administration and 2, 4, 6 and 8 hours post-drug, on each occasion under normoxic and transient hypoxic conditions. Hypoxemia was controlled by drawing arterialized capillary blood samples from the earlobes after hypermization of the latter (after 0, 14, and 23 minutes of hypoxic gas inhalation) and by oximetry. After 23 minutes of inhalation, analysis showed a drop in PO₂ from 98 to 48 mm Hg, in PCO₂ from 41 to 31 mm Hg and in SO₂ from 97 to 80%. Descriptive statistical analyses of EEG mapping data demonstrated under hypoxia/placebo conditions an increase in delta/theta activity and a decrease in the alpha activity as well as a slowing of the delta/theta centroid and an increase in the alpha and beta centroid, which suggests a marked deterioration in physysiological vigilance. At all three doses, BMS-181168 significantly attenuated this hypoxia-induced deterioration in brain function, as delta/theta decreased, alpha activity increased, and the centroid of the of the combined delta/theta waves was accelerated. Multivariate statistics demonstrated that brain protection was dose-dependent (most pronounced after 400 mg), starting as early as the second hour and increasing up to the eight hour. The extent of brain protection was highlighted by the fact that the hypoxia-induced increase in delta activity (42% after placebo) was attenuated by BMS-181168 down to 4-11%.

Zusammenfassung

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten. crossover-Studie wurden die antihypoxidotischen Eigensehaften von BMS-181168 (zuvor BMY-21502) - einem 1-[[1-[2- (trifluoromethyl)-4-pyrimidinyl[-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinone, welches im Tierversuch Lern- und Gedächtnisstörungen verbesserte, mittels EEG-Mapping unter einer experimentellen hypoxisehen Hypoxidose untersucht. Letztere wurde durch ein hypoxisches Gasgemisch von 9,8% O₂ und 90,2% N₂ (Gasgemisch in 6000 m Höhe) induziert, welches von 16 normalen männlichen Probanden im Alter von 23 bis 35 Jahren (Durchschnittsalter 27,2 Jahre) für 23 Minuten unter normobaren Bedingungen inhaliert wurde. Nach einer Adaptationssitzung erhielten die Probanden in randornisierter Abfolge und in wöchentlichen Intervallen orale Einzeldosen von Plazebo, 100 mg, 200 mg und 400mg BMS-181168. Die Eva- luierung der Blutgase (PO₂, PCO₂, SaO₂) sowie der Begleit-erscheinungen und des EEG-Mappings wurde sowohl vor als auch in der 2., 4., 6. und 8. Stunde nach Medikation durchgeführt, jedesmal unter normoxischen und transienten hypoxischen Bedingungen. Die Hypoxämie wurde über arterialisierte Kapillarblutproben (nach Hyperämisierung des Ohrläppchens) zu den Zeiten 0, 14 und 23 Minuten der Inhalation des hypoxischen Gasgemisches sowie durch Oximetrie kontrolliert. Die Blutgasanalyse zeigte eine Abnahme des PO₂ von 98 auf 48 mmHg, des PCO₂ von 41 auf 31 mmHg und des SaO₂ von 91 auf 80% nach 23 Minuten Inhalation. Die deskriptive statistische Analyse der EEG-Mapping-Daten ergab unter Hypoxie und Plazebo-Verabreichung eine Zunahme der Delta/ Theta- und eine Abnahme der Alpha-Aktivität sowie eine Verlangsamung des Delta/Theta-Centroids und eine Beschleunigung des Alpha- und Beta-Centroids, was eine ausgeprägte Verschlechterung der physiologischen Vigilanz widerspiegelt. BMS-181168 schwächte in allen drei Dosen signifikant diese Hypoxie-induzierte Verschlechterung der Gehirnfunktion ab, wobei die Delta/Theta-Aktivität im Vergleich zu Plazebo abnahm, die Alpha-Aktivität zunahm und das Centroid der Delta/ Theta-Aktivität beschleunigt wurde. Eine multivariate Statistik demonstrierte eine Dosis-Abhängigkeit der Schutzfunktion des Präparates, wobei diese nach 400 mg am meisten ausgeprägt war, hinsichtlich des Zeitverlaufes bereits in der 2. Stunde sichtbar war und bis zur 8. Stunde anstieg. Das Ausmaß der Schutzfunktion war am besten durch die Tatsache beschrieben, daß die Hypoxie-abhängige Zunahme der Delta-Aktivität unter Plazebo 42% betrug, hingegen nach BMS-181168 nunmehr 4 - 11 %.