Interrelationship Between Blood Serotonin Levels and Affinity of Platelet Imipramine Binding Sites in Healthy Subjects

Abstract

Changes in the density of the platelet imipramine binding sites have been reported for a variety of psychiatric conditions. The discrepancy in binding data between different laboratories renders the interpretation of the results difficult. In addition to differences in the way the various laboratories perform their binding assays, another contributing factor might be their mathematical evaluation. The imipramine binding site appears to be associated with the platelet serotonin uptake site, but it is not clear whether blood-serotonin concentrations are involved in its regulation. In order to elucidate serotonin's influence we determined blood serotonin and platelet imipramine binding simultaneously in 13 healthy female subjects. To optimize data evaluation we tested the applicability of the Scatchard analysis and a modification of the Marquardt iterative algorithm. Computer simulation of binding data suggests a superior goodness-of-fit when using the modified Marquardt algorithm. We observed a significant positive correlation between blood serotonin and the apparent dissociation constant (K_D) of the imipramine binding site: the affinity decreased at high blood-serotonin concentrations (Pearson's r = 0.88, p <0.0001). We interpret this phenomenon as serotonin's negative feedback regulation of the platelet imipramine binding site.

Zusammenfassung

Bei psychiatrischen Erkrankungen werden Veränderungen der Bindungsparameter der thrombozytären Imiprarninbindungsstelle beschrieben. Die Diskrepanzen der erhaltenen Ergebnisse sind zum Teil beträchtlich; die Interpretation der Resultate verschiedener Laboratorien wird erschwert, weil sich die verwendeten Techniken und mathematischen Auswertemethoden voneinander unterscheiden. Es gibt Hinweise dafür, daß die Imipramin-Bindungsstelle die thrombozytäre Serotonin-Bindungsstelle des Transporters allosterisch reguliert; es ist jedoch nicht geklärt, inwieweit endogenes Serotonin regulatorisch auf die erstere Einfluß nimmt. Wir untersuchten deshalb die Beziehung zwischen endogenen Serotonin-Konzentrationen und den Bindungseigenschaften der thrombozytären Imipramin-Bindungsstelle bei 13 gesunden Frauen. Zur Klärung der Frage nach einem optimalen mathematischen Auswerteverfahren der Bindungsmessung führten wir eine Computersimulation der Scatchard-Analyse und eines von uns modifizierten iterativen nichtlinearen Verfahrens (Marquardt Algorithmus) durch. Bei Zunahme des simulierten Variationskoeffizienten fand sich ein weitaus geringerer systematischer Fehler der apparenten Dissoziationskonstante (K_D) und der maximalen Bindungskapazität (B_max) durch Anwendung des modifizierten Marquardt-Algorithmus als bei der Scatchard-Analyse. Hierbei erwies sich die Berechnung der Affinität als störanfälliger als die der B_max. Darüber hinaus zeigte die Auswertung unserer Daten mit dem modifizierten Marquardt-Algorithmus eine positive Korrelation der Blutserotonin-Konzentration mit dem apparenten K_D-Wert des Imipraminrezeptors (Pearson's r = 0.88, p <0.0001). Diese verringerte Affinität des Imipraminrezeptors bei höheren Serotonin-Konzentrationen interpretieren wir als Rückkopplungsregulation des Serotonins mit der thrombozytären Imipramin-Bindungsstelle.