Unusual Stereospecificity of the Potential Antidepressant Rolipram on the Cyclic AMP Generating System from Rat Brain Cortex

Abstract

Adrenoceptor sensitivity of central synapses is thought to be involved in regulation of mood. Persistent changes exceeding normal fluctuations conceivably could lead to disease states like manic-depressive illness. Several treatment regimens which affect mood in man reversibly alter the density of β-adrenoceptors in animals in a time- and dose-dependent manner. Most prominently, many antidepressants which inhibit neurotransmitter uptake downregulate postsynaptic adrenoceptors, and thus diminish intracellular cyclic AMP formation elicited by noradrenaline. In addition, other modulations of presynaptic nerve activity, e.g. electroconvulsive shock or treatment with thyroid hormones, also cause adaptational responses at the postsynapse. In general, functional integrity of the pre/postsynaptic unit had to be maintained strictly to observe postsynaptic downregulation. Using a highly potent and stereospecific inhibitor of cyclic AMP hydrolysis we demonstrate that downregulation can also be elicited by postsynaptic mechanisms. Treatment of rats with rolipram, a phenylpyrrolidinone derivative, decreases adrenoceptor density in a time- and dose-dependent fashion. The ED₅₀ for the racemate is 0.35 mg/kg, for the (-)-isomer 0.18 mg/kg. The (+ )-isomer is inactive. This effect correlates with the drug's potency to inhibit a calmodulin/calcium-insensitive phosphodiesterase from brain cortex (ED₅₀ racemate: 1.2 µM; (-)-isomer: 0.4 µM). Using methods of computer-assisted drug design to identify common stereochemical features of rolipram and the unrelated tricyclic antidepressants, we found that calculated low energy conformations fit onto a four-point model which specifies four hypothetical binding sites between a drug and its presumptive receptor site. These findings may indicate that all antidepressants share a common, hitherto unknown site of action irrespective of their known biochemical activities.

Zusammenfassung

Der Adrenorezeptorensensitivität der zentralen Synapsen wird eine Beteiligung an der Stimmungsregulierung zugeschrieben. Dauerhafte Veränderungen über das Normalmaß der üblichen Schwankungen hinaus könnten möglicherweise zu Erkrankungen wie z.B. die des manisch-depressiven Formenkreises führen. Die β-Adrenorezeptorendichte wird zeit- und dosierungsabhängig durch mehrere Behandlungsmethoden reversibel verändert, welche die Stimmungslage bzw. Befindlichkeit der Patienten beeinflussen. Am auffälligsten ist die Dämpfung postsynaptischer Adrenorezeptoren durch eine Reihe von Antidepressiva, welche die Aufnahme der Transmittersubstanz, d.h. die Erregungsübertragung an der Synapse, hemmen, wodurch die durch Noradrenalin induzierte intrazelluläre zyklische Adenosinmonophosphatbildung vermindert wird. Außerdem werden Anpassungsreaktionen an der Postsynapse auch durch andere Modulationen der präsynaptischen Nervenaktivität hervorgerufen, z.B. durch Elektroschock oder Schilddrüsenhormonbehandlung. Im allgemeinen muß die funktionelle Integrität des prä/postsynaptischen Systems streng gewahrt bleiben, um eine eventuelle postsynaptische Dämpfung feststellen zu können. Unter Anwendung eines hochpotenten und stereospezifischen Hemmers der zyklischen Adenosinmonophosphathydrolyse konnten wir zeigen, daß eine Dämpfung auch mittels postsynaptischer Mechanismen möglich ist. Werden Ratten mit Rolipram - einem Phenylpyrrolidonabkömmling - behandelt, so wird deren Adrenorezeptorendichte zeit- und dosierungsabhängig verringert. Die ED₅₀ für das Razemat beträgt 0,35 mg/kg und für das (-)-lsomer 0.18 mg/kg. Das (+)-lsomer ist inaktiv. Diese Wirkung korreliert mit der potentiellen Fähigkeit des Pharmakons zur Hemmung einer kalmodulin/ kalziumunempfindlichen Phosphodiesterase aus Hirnrinden (ED₅₀)razemat: 1,2 µM; (-)-lsomer: 0,4 µM). Unter Anwendung einer computerunterstützten Arzneimitteldarstellung zur Identifizierung gemeinsamer stereochemischer Eigenschaften des Rolipram und der damit nicht verwandten trizyklischen Antidepressiva stellten wir fest, daß errechnete Konfigurationen niedriger Energie einem Modell mit vier hypothetischen Bindungsstellen zwischen einem Pharmakon und dessen angenommener Rezeptorenstelle entsprechen. Diese Befunde könnten darauf hindeuten, daß alle Antidepressiva einen bisher unbekannt gebliebenen gemeinsamen Angriffspunkt haben, der von ihren bekannten biochemischen Wirkungsweisen unabhängig ist.