Critical Flicker Fusion Frequency (CFF): The Method of Limits and the Forced Choice Method

Abstract

Design: In two double-blind-fourfold-change over designs with 32 healthy, male volunteers the critical flicker fusion frequency (CFF) was performed by means of the following three methods:

a) CON Continuous alteration of frequency, method of limits (Schuhfried, Austria)
b) CYB Cybernetic procedure, forced choice method (Schuhfried, Austria)
c) RAN Randomly assigned frequencies, forced choice method (ZAK, Germany)

These methods were used after single oral intake of Diazepam (10 mg), Amitriptyline (30 mg), Methylphenidate (75 mg) and Placebo. Times of measurement were 1 h pre, 1 h post and 4 hs post in order to follow roughly the kinetic action of the compounds.

Experimental question: Which of the three procedures shows the greatest differentiation among the compounds (pharmacoliability)?

Results: Significant results (analysis of variance; α ≤ .05) were revealed by

CON Diazepam vs. Methylphenidate 1 h post and 4 hs post, Amitriptyline vs. Methylphenidate 4 hs post,
RAN Diazepam vs. Methylphenidate 1 h post and 4 hs post, Diazepam vs. Placebo 1 h post,
Amitriptyline vs. Methylphenidate 4 hs post,
CYB no significant differences.

Interpretation: The RAN- and CON-procedures differentiate relatively well among the three compounds. At the time of the expected pharmacological maximum of the effect, only RAN showed differences versus Placebo, though inconsistent in the two experiments. In respect of these results neither RAN nor CON can be preferred. Until now, the CYB-method has not been developed to our satisfaction.

Zusammenfassung

Versuchsplan: In zwei Doppelblindstudien mit einem Vierfach-Changeover-Design wurde bei je 32 gesunden, männlichen Freiwilligen die Flimmerverschmelzungsfrequenz (FVF) mittels folgender 3 Methoden ermittelt:

a) CON = kontinuierliche Frequenzveränderung, Grenzmethode (Schuhfried, Österreich)
b) CYB = kybernetisches Verfahren, Methode der erzwungenen Wahl (Schuhfried, Österreich)
c) RAN = zufällige Frequenzzuordnung, Methode der erzwungenen Wahl (ZAK, Deutschland)

Alle drei Methoden wurden jeweils nach einmaliger oraler Einnähme von Diazepam (10 mg), Amitriptylin (30 mg), Methylphenidat (75 mg) und Plazebo angewandt. Um den verschiedenen Kinetiken der Substanzen grob Rechnung zu tragen, wurde die Flimmerverschmelzung 1 Stunde pre, 1 Stunde post und 4 Stunden post erhoben.

Experimentelle Fragestellung: Welches der 3 Verfahren zeigt die größte Differenzierung zwischen den Substanzen (Pharmako-Liabilität)?

Ergebnisse: Signifikante Unterschiede (Varianzanalyse; Tukey-Folgetests - α ≤ .05) zeigten sich unter

CON: Diazepam vs. Methylphenidat 1 Stunde post und 4 Stunden post,
Amitriptylin vs. Methylphenidat 4 Stunden post;
RAN: Diazepam vs. Methylphenidat 1 Stunde post und 4 Stunden post,
Diazepam vs. Plazebo 1 Stunde post,
Amitriptylin vs. Methylphenidat 4 Stunden post;
CYB: keine signifikanten Differenzen.

Interpretation: Die Verfahren RAN und CON differenzierten gleichermaßen, wenn auch nicht übermäßig deutlich zwischen den drei Substanzen. Zum Zeitpunkt des erwarteten pharmakologischen Maximaleffekts zeigte nur das RAN-Verfahren signifikante Differenzen zu Plazebo, jedoch inkonsistent in den zwei durchgeführen Studien. Im Hinblick auf diese Ergebnisse kann weder die RAN- noch die CON-Methode bevorzugt werden. Der gegenwärtige Entwicklungsstand des kybernetischen Verfahrens ist unbefriedigend.