Keimbahnmutationen im MEN1-Gen: Basis für prädiktives genetisches Screening und klinisches Management von MEN1-Familien

Zusammenfassung

Grundproblematik und Fragestellung: Nachdem kürzlich Mutationen im MEN1-Gen als der kausale genetische Defekt der autosomal-dominant vererbten multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) aufgedeckt werden konnten, wurde das Spektrum von MEN1-Mutationen bei eigenen Patienten evaluiert, um die Basis für ein prädiktives Familienscreening zu schaffen.

Patienten und Methodik: Die konstitutionelle DNA von 21 MEN1-Patienten aus 14 nicht verwandten MEN1-Familien wurde auf MEN1-Keimbahnmutationen mittels Einzelstrang-Konformationsvarianten-Analyse (SSCP) und direkter DNA-Sequenzierung untersucht. Zudem wurden 20 asymptomatische Familienmitglieder aus fünf Familien prädiktiv genetisch getestet.

Ergebnisse: Elf unterschiedliche heterozygote Keimbahnmutationen, darunter acht Frameshift-, zwei Missense- und eine Nonsense-Mutation, wurden identifiziert. Bei vier von den 20 asymptomatischen Mitgliedern aus fünf MEN1-Familien, die nach humangenetischer Beratung genetisch getestet wurden, fand sich die für die Familie charakteristische MEN1-Mutation. Bei drei Mutationsträgern wurde ein klinisches Screeningprogramm durchgeführt, das bei allen drei Patienten pathologische Befunde erbrachte: Bei jeweils einem Mutationsträger wurde ein primärer Hyperparathyreoidismus, ein Prolaktinom und ein nicht-funktioneller Pankreastumor diagnostiziert. Die 16 Familienmitglieder ohne MEN1-Mutation konnten von unnötigen weiteren Screeninguntersuchungen ausgeschlossen werden.

Folgerung: Obwohl die Funktion des MEN1-Gens immer noch unbekannt ist, bietet seine molekulargenetische Untersuchung die Grundlage für die genetische Beratung, das prädiktive genetische Screening und das klinische Management von MEN1-Familien.

Abstract

Background and objective: Mutations in the MEN 1 gene were recently discovered as the causative genetic defect of the autosomal dominantly inherited multiple endocrine neoplasia type 1. It was the aim of this study to evaluate the spectrum of MEN 1 mutations in our own series of patients in order to obtain a basis for predictive family screening.

Patients and methods: Genomic DNA from peripheral blood of 21 patients with MEN 1, members of 14 non-related MEN 1 families, was examined for MEN 1 germ-line mutations by means of single-strand conformation variant analysis (SSCP) and direct DNA sequencing. In addition, blood from 20 asymptomatic family members of five families was tested for its predictive value.

Results: Eleven different heterozygotic germ-line mutations, among them eight frameshift, two missense and one nonsense mutations, were identified. In four of the 20 asymptomatic members from five MEN 1 families who had been tested after appropriate genetic counseling, the MEN 1 mutation characteristic for the particular family was found. Clinical screening Programme in three mutation carriers revealed abnormal findings in all three: one primary hyperparathyroidism, one prolactinoma and one nonfunctioning pancreatic tumour each. The 16 family members without MEN 1 mutation were spared further unnecessary screening investigations.

Conclusion: Although the function of the MEN 1 gene is not yet known, molecular genetic tests provide a basis for genetic counseling, predictive genetic screening and clinical management of MEN 1 families.