Einfluß der Methotrexatpharmakokinetik und des Leukovorinrescues auf die Prognose des Osteosarkoms

Abstract

A total of 129 high-dosage methotrexate therapies performed in 19 patients with osteosarcoma were retrospectively analyzed. Serum methotrexate peak concentrations were found to vary widely, both inter-individually as well as in the same patient. The measured MTX peak concentrations correlated closely with pharmacokinetic data such as area under the curve and total body clearance. No correlations were found between the serum MTX correlations and different times after methotrexate administration. Increase in leucovorin rescue or low MTX peak concentrations were associated with poor prognosis. High-dosage methotrexate therapies with leucovorin rescue need to be further optimized in accordance with biochemical knowledge of the mode of action and the individual pharmacokinetic data of methotrexate. Such optimization may be expected to improve the prognosis for osteosarcoma. Serum methotrexate concentrations should be determined not only 24, 48, and 72 hours after methotrexate administration, in order to avoid elevated toxicity of the therapy, but also at the start of methotrexate infusion, in order to influence MTX peak concentrations at an early stage if necessary. Measurement of L-leucovorin in serum will be necessary, to enable a restrictive leucovorin rescue to be performed safely.

Zusammenfassung

129 hochdosierte Methotrexattherapien bei 19 Patienten mit einem Osteosarkom wurden retrospektiv analysiert. Es zeigte sich eine hohe Variationsbreite der Methotrexat-Peakkonzentrationen im Serum sowohl interindividuell als auch bei gleichen Patienten. Die gemessenen MTX-Peakkonzentrationen weisen eine hohe Korrelation zu pharmakokinetischen Daten, wie area under the curve (AUC) und total body clearance (CL) auf. Keine Korrelationen finden sich zwischen den MTX-Konzentrationen im Serum zu den verschiedenen Zeiten nach Methotrexatgabe. Eine Erhöhung des Leukovorinrescues oder niedrige MTX-Peakkonzentrationen gehen mit einer schlechten Prognose einher. Hochdosierte Methotrexattherapien mit Leukovorinrescue müssen entsprechend den biochemischen Erkenntnissen der Wirkungsweise und den individuellen pharmakokinetischen Daten des Methotrexats weiter optimiert werden. Es ist zu erwarten, daß eine solche Optimierung eine Prognoseverbesserung des Osteosarkoms bewirken kann. Es ist zu fordern, daß Methotrexatkonzentrationen im Serum nicht nur 24, 48 und 72 Stunden nach Methotrexatgabe zu bestimmen sind, um erhöhte Toxizitäten der Therapie zu vermeiden, sondern auch zu Beginn der Methotrexatinfusion, um eventuell MTX-Peakkonzentrationen frühzeitig beeinflussen zu können. Die Messung des L-Leukovorins im Serum wird notwendig werden, um einen restriktiven Leukovorinrescue sicher durchführen zu können.