Die Fibroseparameter MMP–9, TIMP–1 und Kollagen I sind in Leberbiopsien von HCV-Patienten nach Lebertransplantation mit einer sich schnell entwickelnden Fibrose hochreguliert

Einleitung: Leber-transplantierte (LT) Patienten mit Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion können eine fortschreitende Leberfibrose entwickeln. Dabei wird zwischen der sich sehr schnell entwickelnden aggressiven cholestatischen Form mit hoher Mortalität während des ersten Jahres und der chronischen Form mit schnellem Verlauf und hohen ALT-Werten (rapid progression, RP) und langsamen Verlauf (slow progression, SP) unterschieden. Während nicht-LT HCV-Patienten innerhalb von 15–20 Jahren eine Zirrhose entwickeln können, kann dies bei LT-Patienten mit RP innerhalb von 2–3 Jahren geschehen. Bisher existieren keine verlässlichen Marker zur Identifizierung von Hochrisikopatienten für eine RP nach LT. Ein früher Schritt der Fibrogenese ist die Aktivierung der hepatischen Sternzelle mit verstärkter Expression vieler extrazellulärer Matrix (EZM)-Gene. Ziel dieser Pilotstudie war die Definition einer kleinen Gruppe von EZM-Molekülen, die eine frühe Unterscheidung von RP und SP ermöglicht.

Methoden: Aus Proben von Routinebiopsien nach 6, 12, 36 und 48 Monaten post LT (11 HCV-LT Patienten) und 3 nicht-LT Kontrollen wurden die mRNA isoliert, cDNA umgeschrieben und eine TaqMan real time quantitative PCR mit Primern und Sonden für Matrixmetalloproteinasen und Inhibitoren (MMP–2, MMP–9, TIMP–1), Wachstumsfaktoren (CTGF, TGF-β), Kollagenen (I, VI-α3), Transglutaminase–2 und GAPDH durchgeführt. Grading und Staging der Fibrose wurden histologisch und Leberfunktionstest serologisch bestimmt.

Ergebnisse: Histologisch wurden sechs SP und fünf RP Patienten klassifiziert. Biopsien von nicht-LT und SP zeigten keinen Unterschied der Expression von allen 8 Markern, während 3 Marker (MMP–9, TIMP–1 und Kollagen I) eine höhere Expression in der RP-Gruppe im Vergleich zur SP und Kontrollgruppe zeigten. Diese Unterschiede waren verstärkt in Biopsien mehr als ein Jahr nach LT zu beobachten.

Schlussfolgerungen: Es wurden 3 Marker einer hepatischen Sternzellaktivierung und EZM-Umbaus identifiziert, die eine Unterscheidung zwischen SP und RP bei Patienten nach HCV-LT ermöglichen. Weitergehende Studien sollen diese Ergebnisse in grossen Patientenkohorten erhärten und den idealen (frühen) Zeitpunkt der Biopsientnahme bestimmen. Die Entwicklung eines Algorithmus, der neben den bekannten Risikofaktoren, wie Alter der Donorleber, der Viruslast und Art der Immunsuppression auch Marker der Sternzellaktivierung mit einschließt, könnte zur frühen Identifizierung von Risiko-Patienten mit RP beitragen.

Fibroseprogression - HCV - Lebertransplantation