Alters- und geschlechtsspezifische Regulation von Selenium binding protein 2, das hepatische Zielprotein von Acetaminophen

Hintergrund:

Bei Überdosierung des bekannten Analgetikums und Antipyretikums Acetaminophen (Paracetamol) besteht die Gefahr schwerer Leber- und Nierenschäden mit eventueller Todesfolge [1]. Selenium binding protein 2 (Sbp2) wurde als Hauptzielprotein für Acetaminophen in Mausleberzytosol beschrieben [2]. Kürzlich beobachtete geschlechtsspezifische Unterschiede in der Sbp2 Genexpression deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der Suszeptibilität für Acetaminophen-Toxizität hin [3]. In Studien zur Rolle von Sbp2 in hepatischer Fibrose verschiedener Ätiologien konnten wir eine verminderte Expression während der Fibrose auf mRNA-Ebene bestätigen [4].

Material und Methoden:

Mäuse des Inzuchtstammes BALB/c wurden im Alter von 2, 5 und 12 Wochen getötet und die Lebern für Protein-, RNA-, und immunohistochemische Analysen entfernt. Western Blots und nachfolgende densitometrische Auswertungen wurden wie beschrieben durchgeführt [4]. Zum Vergleich der Gruppen kam der Mann-Whitney-U Rank Test der SPSS-Software 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) zum Einsatz.

Ergebnisse:

Bei den männlichen Tieren eine signifikante Erhöhung der Sbp2 Protein-Expression zwischen der zweiten und fünften Lebenswoche beobachtet (steigende Expression mit dem Lebensalter). Weiterhin gibt es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Expression von Sbp2-Protein in Maus Leber. Männliche Tiere zeigen ab der fünften Lebenswoche eine signifikant erhöhte Expression von Sbp2 Protein gegenüber den gleichaltrigen weiblichen Tieren.

Diskussion:

Unsere Ergebnisse zeigen, dass Sbp2 in der Leber männlicher Mäuse einer altersabhängigen Regulation unterliegt und bestätigen die bereits bekannten geschlechtsspezifischen Unterschiede [3]. Die toxikologische Relevanz der beobachteten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Sbp2 Expression hinsichtlich einer Acetaminophen Überdosierung ist Gegenstand aktueller Diskussion [3]. Möglicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen dem juvenilen Mangel an Sbp2 und den kürzlich identifizierten alternativen Detoxifikationsmechanismen in der sich entwickelnden Leber [5].

Literatur: 1 Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2004 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2005; 23: 589-666 2 Hoivik DJ, Manautou JE, Tveit A et al. Evidence suggesting the 58-kDa acetaminophen binding protein is a preferential target for acetaminophen electrophile. Fundam Appl Toxicol 1996; 32: 79-86 3 Mattow J, Demuth I, Haeselbarth G, Jungblut PR, Klose J Selenium-binding protein 2, the major hepatic target for acetaminophen, shows sex differences in protein abundance. Electrophoresis 2006; 27: 1683-1691 4 Henkel C, Roderfeld M, Weiskirchen R et al. Changes of the hepatic proteome in murine models for toxically-induced fibrogenesis and sclerosing cholangitis. Proteomics 2006; in press (#proteo-2006-00580).: 5 Dadkhah A, Fatemi F, Kazemnejad S et al. Differential effects of acetaminophen on enzymatic and non-enzymatic antioxidant factors and plasma total antioxidant capacity in developing and adult rats. Mol Cell Biochem 2006; 281: 145-152

Acetaminophen - Genexpression - Leber - Maus - Regulation - Sbp2 - Selenium binding protein 2