Z Gastroenterol 2007; 45 - A1_27
DOI: 10.1055/s-2007-967781

Funktionelle Interaktion der Chemokine CCL5 (RANTES) und CXCL4 (PF4) im Tiermodell und bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen

D Scholten 1, N Beraza 2, E Dahl 3, C Hellerbrand 4, F Lammert 5, R Weiskirchen 6, C Weber 7, C Trautwein 2, HE Wasmuth 2
  • 1Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Aachen, RWTH Aachen, Aachen
  • 2Medizinische Klinik III Universitätsklinikum Aachen, Aachen
  • 3Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Aachen, Aachen
  • 4Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universität Regensburg, Regensburg
  • 5Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universität Bonn, Bonn
  • 6Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Aachen
  • 7Institut für Kardiovaskuläre Molekularbiologie, Universitätsklinikum Aachen, Aachen

Einleitung: Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Entzündungszellen in die Leber. Das Chemokin CCL5 (RANTES) hat eine besondere Bedeutung bei chronischen Lebererkrankungen, da es zusätzlich zu einer Sternzellaktivierung führt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass CCL5 eine heterophile Interaktion mit CXCL4 (PF4) bildet, wodurch es zu einer Verstärkung der Wirkung von CCL5 kommt. Ziel des aktuellen Projekts war daher die Charakterisierung der gemeinsamen Bedeutung von CCL5 und CXCL4 bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen und im Tiermodell.

Methoden: Die Expression von CCL5 und CXCL4 wurde zunächst in der Leber von Mäusen (n=6–8) mit einer Methionin- und Cholin defizienten Diät (8 Wochen) und nach Behandlung mit CCl4 für 6 Wochen analysiert. Die Expression der beiden Chemokine wurde zudem in der Leber von Patienten mit histologisch gesicherter NASH (n=42) und HCV (n=54) in Abhängigkeit vom Fibrosestadium nach Desmet mittels quantitativer RT-PCR untersucht. Weiterhin wurde eine kombinierte Haplotypanalyse mit 5 SNPs beider Genloci bei 260 Patienten mit HCV Infektion und bioptisch gesicherter milder oder schwerer Leberfibrose durchgeführt.

Ergebnisse: Die Expression von CCL5 war in den Lebern von Mäusen mit MCD Diät und CCl4 behandelten Tieren signifikant gegenüber den Kontrolltieren erhöht (beide P <0.05) und korrelierte mit dem Fibrosestadium. Die Expression von CXCL4 war nur bei MCD Diät signifikant erhöht (P <0.01). In der Leber von Patienten mit NASH und HCV korrelierte die Expression von CCL5 hochsignifikant mit der Expression von CXCL4 (P <0.001). Weiterhin war die Höhe der Expression beider Chemokine mit dem histologischen Fibrosestadium assoziiert (P <0.05). In der genetischen Analyse zeigte sich, dass ein Haplotyp mit Minorallelen in beiden Genen signifikant mit dem Stadium der Leberfibrose assoziiert ist (P=0.006). Haplotypen mit Variationen in nur einem der beiden Gene waren hingegen nicht mit der Ausprägung der Leberfibrose bei HCV korreliert.

Schlussfolgerung: Im Tiermodell und bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen zeigt sich eine funktionelle und genetische Assoziation der beiden Chemokine CCL5 und CXCL4 mit der Leberfibrose. Diese Ergebnisse zeigen zum ersten Mal eine Interaktion zweier Chemokine im Rahmen der Fibrogenese in verschiedenen Spezies und bilden die Grundlage zur Inhibition der bekannten Interaktion von CCL5 und PF4 zur Organprotektion bei chronischen Lebererkrankungen.

Chemokine - Leberfibrose - PF4 - RANTES