Die Behandlung mit siRNA-VEGF führt in experimentellen Hepatomen zu einer signifikanten Reduktion der Tumorlast

Einleitung: Unter den bekannten pro-angiogenen Faktoren, die das fortschreitende Wachstum von hepatozellulären Karzinomen (HCC) maßgeblich fördern, nimmt der Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) eine Schlüsselrolle ein. Deshalb ist die direkte Hemmung der VEGF Expression als antitumorale Strategie zur Behandlung des HCC sinnvoll. In diesem Projekt wurden die Auswirkungen einer direkten VEGF-Hemmung mittels RNA-Interferenz in vitro und in vivo untersucht.

Material und Methoden: Die Wirkung der siRNA-VEGF wurde in vitro im Vergleich zu einer Kontroll-siRNA (siRNA-CONT) an Hepa129-Hepatomzellen untersucht. Zur Therapie orthotoper Hepatome wurde siRNA-VEGF oder siRNA-CONT intraperitoneal appliziert. In einem zweiten Ansatz wurden mit siRNA-VEGF oder siRNA-CONT ex vivo transfizierte Hepa129-Zellen in die Leber injiziert. Die Wirkung der siRNa wurde mittels semiquantitativer PCR und ELISA untersucht.

Ergebnisse: In vitro konnte gezeigt werden, dass nach Transfektion von Hepa129-Zellen mit siRNA-VEGF die Expression von VEGF um 47% im Vergleich zur siRNA-CONT gehemmt wurde. Entsprechend fiel auch die VEGF-Konzentration im Zellüberstand der mit siRNA-VEGF transfizierten Zellen um 31% im Vergleich zu siRNA-CONT niedriger aus. Die intraperitoneale Gabe von siRNA-VEGF vermochte das Wachstum orthotoper Hepatome um 58% und die VEGF-Konzentration um 68% im Vergleich zur Kontrollgruppe verringern. Die ex vivo Transfektion von Hepa129-Zellen mit siRNA-VEGF führte zu einer Reduktion des Tumorwachstums um 47% im Vergleich zu mit siRNA-CONT transfizierten Hepa129-Zellen. In diesem Ansatz war die tumorale VEGF-Konzentration in der siRNA-VEGF Behandlungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe um 40% erniedrigt.

Diskussion: Die ex vivo und in vivo Behandlung mit siRNA-VEGF vermochte sowohl das orthotope Tumorwachstum als auch die tumorale Expression von VEGF signifikant zu reduzieren. Diese Untersuchungen zeigen, dass die posttransskriptionelle VEGF-Hemmung mittels siRNA-VEGF die VEGF Expression und Sekretion hemmt und sich in antitumoralen Effekten wiederspiegelt.