Antagonisierung der Prostaglandin E2 Rezeptoren (EP-Rezeptoren) EP1 und EP3 reduziert die Zellvitälität durch Apoptoseinduktion in Zellen des hepatozellulären Karzinoms

Für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) existieren kaum Erfolg versprechende, chemotherapeutische und -präventive Therapieoptionen. Wir konnten bereits zeigen, dass Cyclooxygenase–2 (COX–2), das Schlüsselenzym des Arachidonsäure-Metabolismus, welches in vielen humanen Tumoren überexprimiert ist, eine viel versprechende chemotherapeutische Zielstruktur im HCC darstellt. Die spezifische COX–2 Inhibition induziert in Abhängigkeit von PGE2 in vitro und in vivo Apoptose und aktiviert dabei extrinsische und intrinsische apoptotische Signalwege. Die protumorigene PGE2-Signaltransduktion wird durch hochkonservierte, differentiell regulierte EP-Rezeptoren (EP1–4) vermittelt. Bisher ist nicht ausreichend bekannt, wie und durch welche der verschiedenen EP-Rezeptoren die Signalübermittlung im HCC erfolgt und ob an dieser Stelle eine, der COX–2 Inhibition vergleichbare, tumorspezifische chemotherapeutische Intervention möglich ist.

Mittels semiquantitativer Immunoblot-Analysen und Immunzytologie wurde die Expression aller vier EP-Rezeptoren in HuH7, PLC, Hep3B und HepG2-Zellen gezeigt. Die Behandlung mit EP-Rezeptor-selektiven Antagonisten (EP1: ONO–8713, SC51322; EP1/2: AH6809; EP3: ONO-AE–240; EP4: ONO-AE–208, AH23848) führte bei kompetitiver Hemmung der Rezeptoren EP1 und EP3 in allen getesteten Zelllinien zu einer signifikant reduzierten Zellvitalität (–40%; MTT-Assay), während die EP2- und EP4-Antagonisierung keine Effekte bewirkte. Darüber hinaus bestätigten FACS-Analysen nach Nicoletti-Färbung einen signifikanten Anstieg der Apoptoserate nach Behandlung mit EP1- und EP3-Antagonisten.

Die Daten belegen, dass offenbar EP–1 und/oder EP–3 für die Transmission protumorigener PGE2-Effekte im HCC verantwortlich sind und dass ihre selektive Antagonisierung therapeutisches Potential hat. Da EP-Rezeptoren abhängig vom zellulären Kontext verschieden und teilweise gegensätzlich wirken, kann mit selektiven Antagonisten möglicherweise das HCC-Wachstum gezielt gehemmt werden ohne dabei Nebeneffekte zu induzieren, die im Zusammenhang mit COX–2-Inhibitoren diskutiert werden.

Apoptose - Hepatozelluläres Karzinom (HCC) - PGE2 - Prostaglandin E2 Rezeptoren