IKKγ/NEMO schützt vor Leberschädigung nach Ischämie/Reperfusion

Die Rolle von NFκB während der Leberschädigung durch Ischämie/Reperfusion ist weitgehend unklar, da sowohl protektiv, als auch pro-entzündliche Einflüsse bekannt sind. NFκB besteht aus den zwei katalytischen Untereinheiten IKKα/1 und IKKß/2 die Kinaseaktivität vermitteln, sowie der regulatorischen Untereinheit IKKγ/NEMO und wird durch die Phosphorylierung durch den IKK Komplex aktiviert.

Mäuse mit konstitutivem knockout von IKKγ/NEMO sterben während der Embryonalentwicklung. Aus diesem Grund wurden konditionale Knockout Mäuse mithilfe der Cre/loxP-Technik generiert, in welchen IKKγ/NEMO hepatozytenspezifisch inaktiviert ist. Um die Rolle von IKKγ/NEMO in der NFκB vermittelten Reaktion auf akute Leberschädigung zu untersuchen wurden an diesen Mäusen Ischämie/Reperfusionen (I/R) der Leber durchgeführt. Alle NEMOΔhepa Mäuse starben innerhalb von 24h nach Reperfusion. Früher getötete Mäuse zeigten signifikant stärkere Apoptose, Nekrose und Entzündung im Vergleich zu Wildtyp Tieren (WT). WT Tiere zeigten hepatozyten-spezifische NFκB Aktivierung, während in NEMOΔhepa Mäusen die Aktivierung von p65 nur in Kupfferzellen beobachtet werden konnte. Zusätzlich blieben NFκB abhängige anti-apoptotische Signale in NEMOΔhepa Mäusen aus. Durch I/R ausgelöste Leberschädigung wird hauptsächlich durch JNK, TNF und ROS vermittelt. Zusätzlich wurden geringere Mengen der antioxidanten Enzyme MnSOD und Katalase in NEMOΔhepa Mäusen beobachtet, was einen Anstieg der charakteristischen Mediatoren von oxidativem Stress, wie iNOS und Peroxynitrite erklärt. Die NEMOΔhepa Mäuse zeigten sowohl eine starke Aktivierung von NFκB in Kupfferzellen, einen starken Anstieg der TNF Werte sowie ein verfrühte und reduzierte JNK Aktivierung. Folglich waren in den NEMOΔhepa Mäusen auch iNOS und ICAM–1 stark erhöht, die in wt Tieren unterhalb der Nachweisgrenze blieben. Unsere Daten erlauben die Schlussfolgerung dass NEMO abhängige NFκB Aktivierung in Hepatozyten Schutz vor I/R induzierter Leberschädigung bietet, während NFκB Aktivierung in nichtparenchymalen Zellen die entzündungsbegünstigenden Effekte noch verstärken.