Ein allelischer Verlust der chromosomalen Region 18q21.3 ist ein unabhängiger prognostischer Marker für das kolorektale Karzinom

Hintergrund: Die Inaktiverung von Tumorsuppressorgenen erfolgt durch die Mutation eines Allels, gefolgt von der Deletion des zweiten Allels. Der Nachweis eines allelischen Verlustes (LOH – „loss of heterozygosity) in einem bestimmten chromosomalen Bereich stellt somit einen indirekten Hinweis für das Vorliegen eines Tumorsuppressorgens dar. Beim kolorektalen Karzinom konnten häufige Deletionen in den Bereichen 1p32–36, 4p14–16, 5q21–5q22, 8p21–22, 17p13 und 18q12.3 nachgewiesen werden. Bei jeder Region (ausser 5q12–22) konnte eine signifikante Korellation mit einer kürzeren Überlebenszeit der Patienten gezeigt werden. Ziel dieser Studie war die Erstellung eines Deletionsprofils, die Evaluation der prognostischen Signifikanz der Einzelregionen und die Identifikation von „Risikoprofilen“, d.h. Auswirkungen von kombinierten allelischen Verlusten.

Methoden: Es wurden 184 kolorektale Karzinome auf das Vorliegen von allelischen Verlusten in den Bereichen 1p32–36, 4p14–16, 5q21–5q22, 8p21–22, 17p13 und 18q12.3 untersucht. Das Tumormaterial und die korrespondierende Normalschleimhaut wurde zwischen den Jahren 1999–2004 im Rahmen der interdisziplinären Arbeitsgruppe Kolonkarzinom Würzburg zu diesem Zweck gesammelt. Zur Analyse wurden in diesen Regionen lokalisierte Mikrosatellitenmarker verwendet (HY-TM1, D4S2397, D5S346, D8S254, D17S1303, D18S474). Eine chromosomale Instabilität wurde definiert als eine Deletion von mindestens zwei Markern. Marker die eine Mikrosatelliteninstabilität aufwiesen wurden von der Analyse ausgeschlossen. Im Rahmen einer Kaplan-Meier-Analyse wurden die Ergebnisse wurde mit den Patientennachsorgedaten korelliert.

Ergebnisse: Die univariate Markeranalyse zeigte keine prognostische Signifikanz für einen Verlust der Marker HY-TM1, D4S2397, D5S346, D8S254 und D17S1303. Ein Verlust des Markers D18S474 auf der chromsomalen Region 18q21.3 war mit einer signifikant schlechteren Prognose im Stadium I-IV (p=0,003), I-III (p=0,005) und Stadium II (0,03) assoziiert. Patienten, deren Tumor eine chromosomale Instabilität aufwies, hatten ebenfalls eine signifikant schlechtere Prognose im Stadium I-IV (p=0,004), I-III (p=0,04) und II (0,007). Die Ergebnisse konnten in der multivariaten Analyse bestätigt werden.

Schlussfolgerungen: Im Rahmen dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ein genetisches Profil die Prognose von Patienten mit kolorektalem Karzinom beeinflussen kann. In einer uni- und multivariaten Analyse konnte der allelische Verlust der Region 18q21.3 und eine chromosomale Instabilität mit einer schlechteren Patientenprognose assoziiert werden. Dies gilt auch für Patienten im Stadium II, für die der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie noch nicht belegt ist. Weitere Studien müssen zeigen, ob die Subgruppe der Patienten im Stadium II mit einem genetischen Risikoprofil von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren können.