Z Gastroenterol 2007; 45 - A_55
DOI: 10.1055/s-2007-992743

Analyse von Ras und Ras-abhängigen Signalwegen im murinen Pankreaskarzinom

I Wasilewitsch 1, H Einwächter 1, RM Schmid 1, JT Siveke 1
  • 1II. Med. Klinik, Klinikum rechts der Isar, TU München

Einleitung: Das Onkogen Kras ist in über 90% aller duktalen Adenokarzinome des Pankreas (PDAC) mutiert. Im Mausmodell führt eine pankreasspezifische Aktivierung von mutiertem KrasG12D über definierte Vorläuferläsionen (PanINs) zur Entwicklung eines PDAC wie beim Menschen. Um die Rolle des EGF-Signalwegs in der pankreatischen Karzinogenese zu analysieren, ergänzten wir dieses etablierte Tumormodell um die pankreatische Überexpression des EGFR-Liganden Tgfa. Neben einer schnelleren Tumorprogression mit signifikant verkürztem Überleben der Tiere kam es zum Auftreten von IPMN Läsionen zusätzlich zu PanINs. Ziel dieser Studie ist die Frage, ob und welche Ras-abhängigen Signale durch die zusätzliche EGFR-Aktivierung verstärkt werden.

Methodik: Wir verkreuzten p48+/Cre; KrasG12D Mäuse (K) mit transgenen Ela-Tgfa Mäusen (T) zu p48+/Cre; KrasG12D; Ela-Tgfa Tieren (KT). Die aus Wildtyptieren, K-, T- und KT-Tieren isolierten Pankreata wurden mittels Westernblot, Affymetrix-Microarray Analysen und Ras-Aktivitäts-Assays untersucht. Der Analysen wurden in frühen Stadien der Karzinogenese durchgeführt (7 + 35 Tage postnatal).

Ergebnisse: Die biochemischen Analysen 7 Tage alter Pankreata zeigten eine starke erhöhte Ras-Aktivität in KT-Mäusen im Vergleich zum Wildtyp und den nur einfach mutierten Mäusen (K und T). Außerdem führte die Überexpression von Tgfa zu einer vermehrten Phosphorylierung von MAPK Kinasen (in T- und KT-Mäusen) und STAT3 (selektiv in KT-Tieren). Diese Ergebnisse wurden durch Microarray-Analysen bestätigt, in denen sowohl eine Ras- wie auch eine Stat3-Signatur nur in T- und KT-Tieren, bzw. nur in KT-Tieren nachgewiesen wurde. Die PI3K-Signalübertragung blieb in allen drei Mausmodellen unverändert.

Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse zeigen, dass ein Anstieg der EGFR-Aktivierung zu erhöhter Ras- und STAT3-Aktivität führt. Die erhöhte Ras-Aktivität wird möglicherweise durch die Hochregulierung anderer Ras-Proteine verursacht, welches Implikationen für therapeutische Ansätze der Ras-Hemmung haben könnte. STAT3 ist möglicherweise ein neuer molekularer Angriffspunkt in der Therapie von IPMN-Tumoren und dem duktalen Pankreaskarzinom.