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DOI: 10.1055/s-2007-992746
Der Histondeacetylase-Inhibitor LBH589 hemmt das Wachstum gastrointestinaler Karzinomzellen in vitro
Hintergrund: Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) stellen ein neues Therapieprinzip in der Onkologie dar. Wir untersuchten den neuen HDACi LBH589 auf seine anti-proliferativen und pro-apoptotischen Eigenschaften in verschiedenen humanen gastrointestinalen Tumorzelllinien in vitro.
Methoden: Die humanen Zelllinien HepG2, Hep3B (hepatozelluläres Karzinom, HCC) sowie YAP C, Panc-89 und MiaPaCa-2 (Pankreaskarzinom, PC) wurden unter Standardbedingungen kultiviert und mit unterschiedlichen Konzentrationen von LBH589 (0,01–10µM) für 24 bis 120h inkubiert. Die Zellzahl wurde nach Trypanblau-Färbung in der Neubauer-Zählkammer bestimmt, die Apoptoserate durchflusszytometrisch nach Propidiumjodidfärbung quantifiziert. Relevante Signaltransduktionswege wurde durch quantitative PCR, Westernblot, Durchflusszytometrie und Immunfluoreszenz verifiziert.
Ergebnisse: In den untersuchten Zelllinien induzierte LBH589 eine signifikante Hemmung der Zellproliferation bereits bei einer EC50 <1µM. Parallel hierzu stiegt die Apoptoserate bereits bei einer Konzentrationen von 0,1µM signifikant an (>30% nach 48h in den untersuchten Zelllinien, max. 72% in Hep3B). In der quantitativen PCR zeigte sich in Abhängigkeit vom p53-Status eine verstärkte Expression der pro-apoptotischen Rezeptoren hDR4 oder hDR5, sowie eine p53-abhängige Expression von p21, CHEK1 und DAPK. Im Vergleich zum bereits klinisch etablierten HDACi SAHA (Vorinostat) zeigt LBH589 eine ca. 100x höhere Wirksamkeit.
Schlussfolgerung: Der HDACi LBH589 ist ein hochwirksamer anti-tumoraler Wirkstoff, der das Wachstum verschiedener humaner Tumorzelllinien hemmt und zur Therapie fortgeschrittener Tumore der Leber und des Pankreas beitragen könnte.