Cannabinoide, Rausch oder neuer Therapieansatz: Die Rolle von CB1-Rezeptoren bei der akuten Pankreatitis – Untersuchungen an einem Mausmodell

Einleitung: Das Endocannabinoid-System (ECS) besteht aus Rezeptoren (CB1 und CB2), endogenen Liganden (Lipide) und Endocannabinoid-degradierenden Mechanismen. Die am besten charakterisierten endogenen Cannabinoide sind Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoyl-Glycerol (2-AG). Beide wirken als Agonisten an CB1 und CB2 Rezeptoren. In mehreren Studien wurde berichtet, dass die Aktivierung des ECS anti-inflammatorische Wirkungen vermittelt. Ziele: Das Ziel unserer Studie war es, die mögliche anti-inflammatorische Rolle von CB1-Rezeptoren in einem akuten Pankreatitismodell zu untersuchen. Methoden: Eine akute Pankreatitis wurde durch 6 stündliche intraperitoneale Injektionen von Caerulein (50µg/kg KG) in C57/bl oder CB1^-/- Mäusen induziert. HU210, ein synthetischer, spezifischer CB1 Agonist oder AM251, ein spezifischer CB1 Antagonist, wurden einmalig alleine oder in Kombination, 30min vor der ersten Caerulein-Injektion intraperitoneal verabreicht.

Das Ausmaß der Pankreatitis wurde durch Messung der Serumamylasespiegel, der Trypsinaktivität im Pankreashomogenat, der MPO-Aktivität der Lunge sowie durch die Histologie und Ausmaß des Gewebödems bestimmt. Zusätzlich wurden die Lysate der Pankreata mittels Western Blotting und spezifischer Antikörper gegen aktivierte Kinasen (p38 und JNK) untersucht. Mithilfe von ELISAs wurden die IL-6 Spiegel im Serum bestimmt. Ergebnisse: Eine einmalige prophylaktische Gabe des CB1 Agonisten HU210 reduzierte signifikant das Ausmaß der Pankreatitis. HU210 verminderte die Serumamylasespiegel und IL-6 Spiegel und hemmte nahezu vollständig die Trypsinaktivierung im Pankreas und die MPO-Aktivierung in der Lunge. Im Gegensatz hierzu hatte die alleinige Gabe von AM251 keinen Einfluss auf das Ausmaß der Pankreatitis und die Gabe 20min vor Applikation von HU210 verhinderte die protektiven Effekte einer alleinigen Gabe von HU210. Die Untersuchungen der CB1^-/- Mäuse ergaben in allen biochemischen Parametern keine signifikanten Unterschiede zu den Kontrolltieren. Western blotting ergab nach HU210 Behandlung in Wildtyp Tieren eine erhöhte p38- und JNK-Aktivierung während sich in den CB1^-/- Mäusen keine Unterschiede fanden. Schlussfolgerung: Cannabinoide wirken protektiv im Modell der akuten Pankreatitis. Eine wichtige Rolle kommt hierbei dem CB1 Rezeptor zu. Die anti-inflammatorische Wirkung wird möglicherweise über die p38 und JNK Kinasen vermittelt.