Welche Bedeutung haben Genotypveränderungen in der Diagnostik der malignen Hyperthermie?

Zusammenfassung

Bei der malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine hereditäre Erkrankung mit autosomal dominantem Erbgang, die auf molekularer Ebene durch eine Dysregulation der intrazellulären Kalziumhomöostase charakterisiert ist. Genetische Untersuchungen haben eine Kopplung von DNA-Markern der Chromosomen 19q12 - 13.2-Region und dem MHS-Phänotyp (MH-Veranlagung) in etwa 50 % der Familien mit Disposition zur MH gezeigt. Das Ryanodinrezeptorgen, das für einen intrazellulären Kalziumfreisetzungskanal am sarkoplasmatischen Retikulum der menschlichen Skelettmuskulatur kodiert ist in der Chromosomen 19q13.1 -13.2-Region lokalisiert und wird als eines der Kandidatengene für die MH angesehen. Im menschlichen Ryanodinrezeptorgen wurden bisher acht unterschiedliche Punktmutationen in Familien mit MH-Veranlagung nachgewiesen, die jeweils eine Häufigkeit von 2-10 % haben. Eine Kombination von zwei oder mehreren verschiedenen Punktmutationen innerhalb einer MH-Familie wurde bisher nicht beobachtet.

Von einer amerikanischen Arbeitsgruppe wurde eine genetische Kopplung zwischen DNA-Markern der Chromosomen 17q11.2-24-Region und dem MHS-Phänotyp beschrieben. Diese Beobachtung konnte in mehreren Untersuchungen in verschiedenen europäischen MH-Zentren bislang nicht bestätigt werden. In der Chromosomen 17q11.2-24-Region liegen einige Gene, die für Untereinheiten des Dihydropyridinrezeptors und des Natriumkanals der Skelettmuskulatur kodieren. Der Dihydropyridinrezeptor ist mit dem Ryanodinrezeptor verknüpft und an der Kalziumregulation der Skelettmuskelzelle beteiligt.

Neueste genetische Untersuchungen haben eine Kopplung zwischen der Chromosomen 7q- bzw. Chromosomen 3q13.1-Region und dem MHS-Phänotyp in jeweils einer Familie mit Disposition zur MH aufgedeckt. Die Relevanz dieser Beobachtung ist gegenwärtig noch nicht bekannt.

Aufgrund der großen Heterogenität des menschlichen MH-Syndroms ist derzeit ein präoperatives Screening auf der Basis von Genotypveränderungen nicht möglich. Das Standardverfahren zur Feststellung einer MH-Disposition bleibt nach wie vor der In-vitro-Kontrakturtest mit Halothan und Coffein nach dem Protokoll der ”European MH Group”.

Summary

Malignant hyperthermia (MH) is a potentially fatal, inherited pharmacogentic disorder characterised by a dysfunction of the intracellular calcium regulation. Linkage to DNA markers from the chromosome 19q12-13.2 region and the MHS-phenotype (MH susceptible) has been shown in about 50 % of families with a history of MH. The ryanodine receptor gene encoding the human skeletal muscle ryanodine receptor has been localised to the chromosome 19q13.1 -13.2 region. The ryanodine receptor, which is an intracellular calcium release channel, has been proposed to be one of the candidate structures for the MH defect. At present, eight different single point mutations have been identified in the human skeletal muscle ryanodine receptor gene in families with disposition to MH. The incidence of the various mutations has been reported as 2-10 % each. A combination of different mutations within one pedigree has not been demonstrated.

A few years ago, linkage of the MHS-phenotype to DNA markers from the chromosome 17q11.2-24 region was published by an American group. However, this observation has not been confirmed in any of the several European families susceptible to MH. Genes encoding for subunits of the dihydropyridine receptor and the sodium channel of the human skeletal muscle have been found to be located in the chromosome 17q11.2-24 region which, in fact, could be additional candidates for the MH defect. The dihydropyridine receptor is linked to the ryanodine receptor and involved in the calcium regulation of skeletal muscle.

Very recent studies have shown linkage to DNA markers from chromosome 7q- and chromosome 3q13.1 regions and the MHS phenotype in two distinct families with history of MH. However, the relevance of this observation is so far unknown. At present, unambiguous preoperative screening of MH disposition based on molecular genetic characteristics is not available because of the enormous heterogeneity of the human MH syndrome. Thus, the halothane-caffeine in-vitro contracture test according to the standard protocol of the ”European MH Group" must be performed in order to discover MH susceptibility.

Schlüsselwörter:

Maligne Hyperthermie - Diagnostik - Genotypveränderungen - Präoperatives Screening

Key words:

Malignant Hyperthermia - Diagnostics - Genotype Changes - Preoperative Screening