Zusammenfassung
Bei der malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine hereditäre Erkrankung mit
autosomal dominantem Erbgang, die auf molekularer Ebene durch eine Dysregulation der
intrazellulären Kalziumhomöostase charakterisiert ist. Genetische Untersuchungen haben
eine Kopplung von DNA-Markern der Chromosomen 19q12 - 13.2-Region und dem MHS-Phänotyp
(MH-Veranlagung) in etwa 50 % der Familien mit Disposition zur MH gezeigt. Das Ryanodinrezeptorgen,
das für einen intrazellulären Kalziumfreisetzungskanal am sarkoplasmatischen Retikulum
der menschlichen Skelettmuskulatur kodiert ist in der Chromosomen 19q13.1 -13.2-Region
lokalisiert und wird als eines der Kandidatengene für die MH angesehen. Im menschlichen
Ryanodinrezeptorgen wurden bisher acht unterschiedliche Punktmutationen in Familien
mit MH-Veranlagung nachgewiesen, die jeweils eine Häufigkeit von 2-10 % haben. Eine
Kombination von zwei oder mehreren verschiedenen Punktmutationen innerhalb einer MH-Familie
wurde bisher nicht beobachtet.
Von einer amerikanischen Arbeitsgruppe wurde eine genetische Kopplung zwischen DNA-Markern
der Chromosomen 17q11.2-24-Region und dem MHS-Phänotyp beschrieben. Diese Beobachtung
konnte in mehreren Untersuchungen in verschiedenen europäischen MH-Zentren bislang
nicht bestätigt werden. In der Chromosomen 17q11.2-24-Region liegen einige Gene, die
für Untereinheiten des Dihydropyridinrezeptors und des Natriumkanals der Skelettmuskulatur
kodieren. Der Dihydropyridinrezeptor ist mit dem Ryanodinrezeptor verknüpft und an
der Kalziumregulation der Skelettmuskelzelle beteiligt.
Neueste genetische Untersuchungen haben eine Kopplung zwischen der Chromosomen 7q-
bzw. Chromosomen 3q13.1-Region und dem MHS-Phänotyp in jeweils einer Familie mit Disposition
zur MH aufgedeckt. Die Relevanz dieser Beobachtung ist gegenwärtig noch nicht bekannt.
Aufgrund der großen Heterogenität des menschlichen MH-Syndroms ist derzeit ein präoperatives
Screening auf der Basis von Genotypveränderungen nicht möglich. Das Standardverfahren
zur Feststellung einer MH-Disposition bleibt nach wie vor der In-vitro-Kontrakturtest
mit Halothan und Coffein nach dem Protokoll der ”European MH Group”.
Summary
Malignant hyperthermia (MH) is a potentially fatal, inherited pharmacogentic disorder
characterised by a dysfunction of the intracellular calcium regulation. Linkage to
DNA markers from the chromosome 19q12-13.2 region and the MHS-phenotype (MH susceptible)
has been shown in about 50 % of families with a history of MH. The ryanodine receptor
gene encoding the human skeletal muscle ryanodine receptor has been localised to the
chromosome 19q13.1 -13.2 region. The ryanodine receptor, which is an intracellular
calcium release channel, has been proposed to be one of the candidate structures for
the MH defect. At present, eight different single point mutations have been identified
in the human skeletal muscle ryanodine receptor gene in families with disposition
to MH. The incidence of the various mutations has been reported as 2-10 % each. A
combination of different mutations within one pedigree has not been demonstrated.
A few years ago, linkage of the MHS-phenotype to DNA markers from the chromosome 17q11.2-24
region was published by an American group. However, this observation has not been
confirmed in any of the several European families susceptible to MH. Genes encoding
for subunits of the dihydropyridine receptor and the sodium channel of the human skeletal
muscle have been found to be located in the chromosome 17q11.2-24 region which, in
fact, could be additional candidates for the MH defect. The dihydropyridine receptor
is linked to the ryanodine receptor and involved in the calcium regulation of skeletal
muscle.
Very recent studies have shown linkage to DNA markers from chromosome 7q- and chromosome
3q13.1 regions and the MHS phenotype in two distinct families with history of MH.
However, the relevance of this observation is so far unknown. At present, unambiguous
preoperative screening of MH disposition based on molecular genetic characteristics
is not available because of the enormous heterogeneity of the human MH syndrome. Thus,
the halothane-caffeine in-vitro contracture test according to the standard protocol
of the ”European MH Group" must be performed in order to discover MH susceptibility.
Schlüsselwörter:
Maligne Hyperthermie - Diagnostik - Genotypveränderungen - Präoperatives Screening
Key words:
Malignant Hyperthermia - Diagnostics - Genotype Changes - Preoperative Screening
