Abstract
Hereditary ataxias are a heterogeneous group of neurodegenerative diseases. Neither
the clinical features nor the findings at autopsy provide a satisfactory basis for
the isolation of distinct categories and classification. Recently, several gene loci
responsible for inherited ataxias have been identified. For several hereditary ataxias
even the disease causing mutations have been described. These findings lead to a new
classification of the inherited ataxias based on genotypes rather than pathology or
phenotypes. Such a classification will potentially gain wide acceptance since it derives
from the molecular genetic cause of the diseases.
Furthermore, recent advances in molecular biology improved the understanding of the
clinical variability of hereditary ataxias that occurs even within the same family.
All forms of progressive dominant ataxias are most likely caused by the same type
of mutation: an unstable and expanded trinucleotide repeat. The repeat expansion is
moderate in patients with later onset and mild progression but is extensive in juvenile
cases with a more rapid course of the disease. Furthermore, the extent of the expansion
seems to be at least partially responsible for the development of different phenotypes.
The identification of gene loci and mutations allows reliable diagnosis even at a
presymptomatic or prenatal stage for an increasing number of inherited ataxias. Although
molecular genetics has improved the diagnosis and understanding considerably, for
most forms of hereditary ataxias a causal therapy is still missing. Therefore, it
is essential that presymptomatic analysis s always performed according to the international
guidelines. They include genetic counselling by a team of experienced neurologists,
geneticists, psychologists and social workers.
Zusammenfassung
Die hereditären Ataxien sind heterogene neurodegenerative Erkrankungen, deren Klassifikation
lange umstritten ist, da weder pathoanatomische noch klinische Kriterien Krankheitsentitäten
ausreichend definieren konnten. Durch Fortschritte in der Molekulargenetik wurden
in letzter Zeit für viele Unterformen Genioki identifiziert und für einige Heredoataxien
bereits die ursächlichen Mutationen aufgedeckt. Dies ermöglicht eine neue Klassifikation
der Heredoataxien nach molekulargenetischen Gesichtspunkten, die im Gegensatz zu früheren
Einteilungsversuchen Aussicht auf allgemeine Anerkennung hat, da sie von den Kausalfaktoren
ausgeht.
Über die Klassifikation hinaus bietet die Molekulargenetik neue Verstehensmöglichkeiten
für die große klinische Variabilität innerhalb einzelner Krankheitsbilder und selbst
innerhalb einzelner Ataxiefamilien. So liegt wahrscheinlich allen dominant vererbten,
chronisch progredienten Ataxieformen ein gemeinsamer Mutationstyp zugrunde, bei dem
in dem jeweiligen Gen eine Trinukleotidsequenz verlängert ist. Eine geringergradige
Verlängerung der Trinukleotidsequenz geht mit einem späteren Erkrankungsbeginn und
einer langsameren Progredienz einher, wohingegen früh beginnende Formen mit rascherem
Verlauf ausgedehntere Sequenzverlängerungen aufweisen. Auch die bei einigen Ataxieformen
ausgeprägte Variabilität des Phänotyps ist teilweise durch unterschiedliche Längen
der Trinukleotidsequenz zu erklären.
Die Kenntnis der Genorte und Mutationen eröffnet neue Möglichkeiten für die Diagnostik
und Differentialdiagnostik der Heredoataxien. Auch ist in vielen Fällen bereits eine
präsymptomatische und sogar pränatale Diagnostik möglich, die jedoch in Anbetracht
der betroffenen Familien und der immer noch fehlenden kausalen Therapiemöglichkeiten
strikt an eine genetische Beratung in einem Team aus erfahrenen Neurologen, Humangenetikern,
Psychologen und Sozialpädagogen gebunden sein muß.
