Clonidin steigert die anästhetische Wirksamkeit von Thiopental

Zusammenfassung

Ziel der Studie: Die Behandlung mit α₂-Agonisten hat günstige Effekte auf die intra- und postoperative hämodynamische Stabilität gezeigt. Nach Verabreichung von α₂-Agonisten ist der Verbrauch von volatilen und auch intravenösen Anästhetika um bis zu 90 % reduziert. Ziel dieser Studie war die Erfassung des Effektes des α₂Agonisten Clonidin auf die anästhetische Potenz des intravenösen Anästhetikums Thiopental mit einem tierexperimentellen Modell, das weitgehend unabhängig von pharmakokinetischen Einflüssen ist.

Methodik: Nach Zustimmung der örtlichen Tierschutzkommission wurden die Experimente an Xenopus laevis Kaulquappen im frühen Stadium ohne Hinterbeine durchgeführt. Die Tiere wurden entweder Thiopental (0,1 - 250 μM) allein oder einer Kombination von Thiopental (0,1 - 250 μM) + Clonidin (100 μM) für einen Zeitraum von 120 min ausgesetzt. Für jeden Konzentrationspunkt wurden mindestens 10 Tiere benutzt. Anästhesie wurde als Verlust des Richtungsreflexes für mindestens 10 s definiert. Die Reaktion der Tiere wurde aufgetragen und entsprechend einer Methode für quantale biologische Daten eine Konzentrations-Wirkungskurve erstellt. Die halbmaximalen effektiven Konzentrationen (EC₅₀) sowie die Steigungen der Kurven wurde für beide Gruppen errechnet. Alle Werte sind Mittelwerte ± SEM. Statistische Signifikanz wurde mittels Student-t-Test ermittelt (p < 0,05).

Ergebnisse: Die Anzahl der anästhesierten Tiere nahm mit steigenden Konzentrationen von Thiopental zu. Die Konzentrations-Wirkungskurve wies eine sigmoidale Form auf mit einer Steigung von 2,14 ± 0,3. Die Berechnung der EC₅₀ ergab einen Wert von 25,5 ± 2,0 μM. In Gegenwart von Clonidin ergab sich für Thiopental eine nach links verschobene Konzentrations-Wirkungskurve mit einer EC₅₀ von 12,3 ± 1,6 μM und einer Steigung von 2,75 ± 0,3.

Schlußfolgerung: Die vorliegende systematische tierexperimentelle Studie bestätigt den klinischen Eindruck, daß Clonidin den Bedarf an Thiopental herabsetzt. Clonidin zeigt eine Steigerung der anästhetischen Potenz des intravenösen Anästhetikums Thiopental unabhängig von Einflüssen durch andere Medikamente sowie aufgrund der bei diesem Modell vorliegenden Gleichgewichtsbedingungen weitgehend frei von pharmakokinetischen Einflüssen. Es wird geschlossen, daß die den Anästhetikabedarf senkende Wirkung von Clonidin durch einen pharmakodynamischen Effekt hervorgerufen wird.

Summary

Objective: Treatment with α_2-agonists has been demonstrated to improve intra- and postoperative haemodynamic stability. After administration of α_2- agonists anaesthetic requirements have been shown to be reduced up to 90 % for volatile anaesthetics as well as for intravenous anaesthetics like barbiturates. This study was designed to determine the effect of the α_2-agonist clonidine on the anaesthetic potency of the intravenous anaesthetic thiopental in absence of pharmacokinetic influences.

Methods: With approval by the local animal care committee all experiments were performed using Xenopus laevis tadpoles in the early pre-limb-bud stage. The animals were exposed to thiopental (0.1 - 250 μM) or a combination of thiopental (0.1 - 250 μM) + clonidine (100 μM) for up to 120 min. For each concentration at least ten animals were used. Anaesthesia was defined as loss of righting reflex for 10 s. Based on the response of the tadpoles at different concentrations of the anaesthetic a concentration-response curve was generated according to a method for quantal biologic data and halfmaximal concentrations (EC₅₀) as well as slopes of the curves were calculated. All values are reported as mean±sem. Statistical significance was determined by Student's t-test (p <0.05).

Results: The fraction of anaesthetised animals increased with increasing concentrations of thiopental. The logistic concentration-response plot showed a sigmoidal curve with a slope of 2.14 ± 0.3. Calculation of the EC₅₀ resulted in a value of 25.5 ± 2.0 μM. In presence of clonidine thiopental exhibited a left shift of the concentration-response curve with an EC₅₀ of 12.3 +1.6 μM (Slope: 2.75 ± 0.3).

Conclusion: The presented data confirm the clinical impression that clonidine exercises an anaesthetic sparing effect. Clonidine enhances the anaesthetic potency of thiopental under equilibrium conditions, thus allowing to exclude pharmacokinetic influences as well as excluding effects of adjuvants. It is concluded that the reduction of requirement of anaesthetics by clonidine is due to a pharmacodynamic effect.