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DOI: 10.1055/s-2007-998133
Erhöhung der Chemosensitivität gegenüber Cisplatin durch Glutathion-Depletion mit Buthionin Sulfoximin
In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen an einer humanen Plattenepithelkarzinomlinie*,**Enhanced Cisplatin Cytotoxicity by Glutathione Depletion with Buthionine Sulfoximine - In Vitro and in Vivo Investigations in a Human Squamous Carcinoma Cell Line * Herrn Prof. Dr. K.-H. Vosteen zum 65. Geburtstag gewidmet** Mit Unterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Bi 362/1-1).Publication History
Publication Date:
29 February 2008 (online)
Zusammenfassung
Der Erfolg der antineoplastischen Chemotherapie bei Kopf-Hals-Karzinomen ist von der primär unzureichenden Empfindlichkeit des Tumors gegenüber dem Zytostatikum und/oder der nachlassenden Wirkung der Medikamente im Laufe der Behandlung bzw. im Falle eines Rezidives begrenzt. Für Cisplatin (CDDP) sind die Phänomene der Resistenz u. a. eng mit dem Glutathion (GSH) Stoffwechsel verbunden, da GSH für die Entgiftung der zytotoxischen CDDP-Hydrolysate zuständig ist. Für die humane Plattenepithelkarzinomlinie HLAc 79 konnte die Chemosensitivität gegenüber CDDP in vitro und in vivo durch eine selektive Hemmung der GSH-Synthese mit Buthionin Sulfoximin (BSO) deutlich gesteigert werden. Im Colony Forming Assay führte die über 90%ige GSH-Depletion der HLac 79 Tumorzellen zu einer Erhöhung des Ansprechverhaltens gegenüber CDDP um den Faktor 2. Therapieexperimente an xenotransplantierten HLac 79 Tumoren ergaben für die kombiniert mit CDDP und BSO behandelten Tiere eine signifikante Verlängerung der mittleren Überlebenszeit im Vergleich zu den ausschließlich CDDP-therapierten Tieren (p<0,001). Es wird die mögliche Bedeutung des BSO als Chemosensitizer diskutiert.
Summary
The success of antineoplastic chemotherapy in head and neck carcinoma is limited by the insufficient primary chemosensitivity of the tumor and/or the decrease of drug efficacy in the course of treatment. As regards cisplatin (CDDP) this phenomenon of chemoresistance may be closely associated with glutathione (GSH) metabolism since GSH is responsible for the detoxication of active CDDP hydrolysates. In the human squamous carcinoma cell line HLac 79, selective inhibition of GSH synthesis by buthionine sulfoximine (BSO) led to enhanced CDDP chemosensitivity both in vitro and in vivo. Using the colony-forming assay GSH depletion of HLac 79 tumor cells of more than 90% (Table 1) resulted in a dose modifying factor of 2 (Table 2). Combined treatment of HLac 79 tumor-bearing nude mice with BSO and CDDP brought about significant increase in mean survival time (p<0.001) as compared to the CDDP-treated group. The possible role of BSO as chemosensitizer is discussed.