Die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindes- und Jugendalter: Ergebnisse der multizentrischen Therapiestudie ALL-BFM 81*

Abstract

In therapy study ALL-BFM 81 633 previously untreated patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) less than 18 years of age have been recruited from April 1,1981 to September 30, 1983 and treated in 37 institutions throughout West-Germany and Austria. Here only therapy results of 611 patients with non-B-ALL are presented. Patients with ALL of B-type are described elsewhere.

In this fourth consecutive trial of the BFM study group three major questions have been asked:
1. Is it possible to assess the individual risk for relapse more accurately by the use of a risk factor rather than by the risk score which was the discriminator in studies ALL-BFM 76 and ALL-BFM 79? Does this risk factor discriminate more precisely patients at the highest risk for relapse? Offers more intensive risk-adapted therapy to this patient group a better chance for disease-free survival?
2. In patients at a standard risk for relapse with a risk factor below 1.2 - approximately 60 % of patients with non-B-ALL - can radiotherapy for prevention of CNS disease effectively be replaced by chemotherapy (intermediate dose Methotrexate)?
3. Is it possible to reduce duration of maintenance therapy by 6 months to a total duration of 18 months with no unfavorable effect?

To assess the radiation problem in standard risk patients and to evaluate the importance of duration of maintenance therapy two randomisations have been utilized. After a median duration of study ALL-BFM 81 of 4 œ years and 3 Œ years after the study had been closed (date of evaluation January 1, 87) the answers are as follows:
1. For the majority of patients risk-adapted therapy had a curative effect. The probability for event-free survival (EFS) in standard risk patients in slightly above 70 %, in medium risk patients 67 %. In high-risk patients risk adapted therapy did not improve prognosis, the EFS being still in the order of 50 %. A good assessment of the individual risk for relapse is possible by the newly introduced risk factor. This principle is superior to the risk score used in former studies ALL-BFM 76 and ALL-BFM 79 because a low risk group (risk factor below 0.8) could be identified including approximately 25 % of all patients with non-B ALL. Selection, quality, and timing of therapy elements remain the decisive prognostic factors, however.
2. Standard risk patients with a risk factor below 0.8 can effectively be protected for CNS relapse by treatment with intermediate dose Methotrexate. Patients with a risk factor of 0.8-1.2 are, however, at a significantly higher risk for relapse if only chemotherapy has been used as prevention for CNS disease. Therapy with Methotrexate was followed by fewer testicular relapses after discontinuation of maintenance therapy.
3. Shorter maintenance therapy (total duration 18 months) had no negative effect on overall therapy results. A weak trend (p = 0.25) in favor of 24 months total therapy duration needs observation and has to be confirmed in the subsequent therapy study ALL-BFM 83.

Zusammenfassung

In Therapiestudie ALL-BFM 81 wurden innerhalb von 2 œ Jahren vom 1.4.1981 bis 30.9.1983 633 vormals unbehandelte Kinder und Jugendliche mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) im Alter bis 18 Jahren in 37 Kinderkliniken der Bundesrepublik Deutschland und Österreich behandelt. In der vorliegenden Arbeit wird allerdings nur das Behandlungsergebnis von 611 Patienten mit Non-B-ALL dargestellt, Patienten mit ALL vom B-Typ bleiben weitgehend unberücksichtigt.

Die vierte Therapiestudie der BFM-Gruppe in Folge sollte folgende Fragen beantworten:
1. Läßt sich das individuelle Rückfallrisiko durch Einführung eines Risikofaktors genauer abschätzen, der - basierend auf den Ergebnissen der Studie ALL-BFM 70 - die Leukämiezellmasse als offensichtlich überragenden prognostischen Faktor präziser erfaßt als der in den Studien ALL-BFM 76 und ALL-BFM 79 verwendete Risikoindex? Läßt sich bei Anwendung dieses Ordnungsprinzips und durch Einführung einer intensiveren Reinduktionstherapie für Hochrisiko-Patienten das Therapieergebnis insgesamt verbessern?
2. Ist für Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko - ca. 60 % des Gesamtkollektivs mit einem Risikofaktor unter 1,2 - die präventive ZNS-Therapie allein mit mittelhoch dosiertem Methotrexat (statt der konventionellen Schädelbestrahlung) erfolgreich durchführbar?
3. Ist eine Verkürzung der Erhaltungstherapie um 6 Monate auf 18 Monate Gesamttherapiedauer ohne Anstieg der Rezidivrate möglich?

Es wurde der Versuch unternommen, zwei Studienfragen zur Methode der ZNS-Prävention und zur Therapiedauer durch Randomisation zu klären. 3 Œ Jahre nach Abschluß der Behandlungsstudie (mittlere Laufzeit 4 œ Jahre) sind folgende Schlußfolgerungen möglich (Stichtag der Auswertung am 1.1.87):
1. Für die Mehrzahl der Patienten ist die risikoadaptierte Therapie kurativ wirksam. Die Wahrscheinlichkeit für anhaltendes ereignisfreies Überleben (EFS) beträgt 78 % (SR-A, ZNS-Bestrahlung) bzw. 69 % (SR-B, Methotrexat in mittelhoher Dosierung statt ZNS-Bestrahlung) für Standardrisiko-Patienten und 67 % für Patienten mit mittlerem Risiko (MR). Eine überzeugende risikoadaptierte Therapie für Hochrisiko-Patienten gelang mit dem vorliegenden Behandlungsplan nicht. Das EFS in der Gruppe HR beträgt weiterhin nur 50%. Der Risikofaktor ist dem Risikoindex als Ordnungsprinzip wahrscheinlich überlegen, da die Identifikation einer Niedrig-Risikogruppe mit einem Risikofaktor von unter 0,8 gelang, die ca. 25 % aller Patienten mit Non-B-ALL umfaßt. Wahl, Qualität und Abfolge der verschiedenen Therapieelemente bleiben jedoch die entscheidenden prognostischen Faktoren.
2. Standardrisiko-Patienten mit einem Risikofaktor unter 0,8 sind mit mittelhoch dosiertem Methotrexat (500 mg/ m² /24 h) ausreichend gut vor isolierten (und kombinierten) ZNS-Rezidiven geschützt. In der Gruppe von Patienten mit einem RF von 0,8-1,2 ist jedoch die Schädelbestrahlung als ZNS-Rezidivprophylaxe der Chemotherapie eindeutig überlegen. Günstig hat sich die Therapie mit Methotrexat jedoch auf die Inzidenz von Hodenrezidiven nach Abschluß der Erhaltungstherapie ausgewirkt.
3. Die Verkürzung der Erhaltungstherapie um 6 Monate verschlechtert das globale Therapieergebnis nicht. Ein schwacher Trend (p = 0,25) zugunsten einer Gesamttherapiedauer von 24 Monaten bedarf der Beobachtung und Bestätigung in der nachfolgenden Therapiestudie ALL-BFM 83.