Philadelphia-Translokation und humanes c-abl-Onkogen - Zusammenhänge im Lichte der Molekulargenetik*

Abstract

Application of recombinant DNA techniques led to the characterization of a heterogenous group of evolutionary conserved genes with potential transforming activity, called oncogenes. Regularly they seem to be involved in normal cell proliferation and differentiation. Various mechanisms including an increased dosage of gene product as well as subtile point mutations activate these sequences to oncogenes sensu strictu.

Molecular analysis of the Philadelphia translocation in leukemic cells of CML-patients revealed a consistent translocation of the human c-abl-oncogene from chromosome 9 to the Ph¹-chromosome, regardless of the cytogenetic subtype. Moreover we could demonstrate individual breakpoints for every patient investigated so far. However, these breakpoints are clustered on chromosome 22 within sequences of the bcr-gene. In leukemic cells containing the rearranged-c- abl/bcr sequences a new transcript is detected which is possibly the mRNA for an altered c-abl-protein that unmasks associated tyrosine specific kinase activity. These gene rearrangements were not detected in Ph¹-negative CML-patients. Another human oncogene, c-sis, is located on chromosome 22, but seems not to play a crucial role in the generation of CML. These results are discussed in the context of recent advances in oncogene-research.

Zusammenfassung

Gentechnologische Methoden erlaubten in den letzten Jahren die nähere Charakterisierung einer heterogenen Gruppe von Genen mit potentiell transformierenden Eigenschaften, den sogenannten Onkogenen. Diese in der Evolution konservierten Gene haben normalerweise eine wichtige Funktion bei der Steuerung von Zellproliferation und Gewebsdifferenzierung. Unterschiedliche Mechanismen können diese Sequenzen zu Onkogenen im eigentlichen Wortsinn aktivieren, dazu gehören quantitative Veränderungen ebenso wie subtile Punktmutationen in relevanten Genbereichen.

Eine molekulargenetische Analyse der Philadelphia-Translokation bei CML-Patienten ergab, daß das humane c-abl-Onkogen stets vom Chromosom 9 auf das Ph¹-Chromosom überwechselt, unabhängig vom zytogenetischen Subtyp. Zwar haben alle Patienten individuell unterschiedliche Bruchpunkte, diese liegen aber auf Chromosom 22 eng zusammen im Bereich des bcr-Gens. Dieses c-abl/bcr-Rearrangement führt zur Bildung eines neuen Transkriptes, welches mRNS für ein verändertes c-abl-Protein mit Tyrosin-spezifischer Proteinkinaseaktivität zu sein scheint. Bei Patienten mit Ph¹-negativer CML finden sich die Genrearrangements nicht. Das c-sis-Onkogen auf Chromosom 22 scheint nicht mit der CML-Entstehung assoziiert zu sein. Diese ersten Ergebnisse zum molekularen Verständnis einer bestimmten Leukämie werden vor dem Hintergrund des heutigen Standes der Onkogenforschung diskutiert.