Dosis-Wirkungs-Beziehung in der Therapie zytostatisch induzierter Leukopenien mit Lithiumcarbonat

Abstract

Lithium is used increasingly for attenuation of chemotherapy induced leukopenia in infants and adolescents. Thus, pharmacological data are needed. The purpose of this study was to give recommendations for oral dosage yielding efficient serum levels. Furthermore, two methods of serum level determination were compared. Flame emission photometry using microsamples gave results comparable to atomic absorption photometry. The correlation of oral dose and serum level was investigated in a phase I study. A wide range of serum levels related to an identical oral dose was found. Therefore, frequent serum level determinations are needed to realize efficacy and to avoid toxicity. The correlation between increasing serum levels and leucocyte count was investigated in the first part of a phase II study. No significance was found; i.e. a linear progressing dose-effect relation does not exist. The time course of leukocyte count was analysed for two different serum level groups in the second part of the phase II study. A significant correlation was found in the group with a serum level greater 0,7 mmol/l.

Zusammenfassung

Die Notwendigkeit pharmakologischer Untersuchungen ergibt sich aus der zunehmenden Verwendung von Lithium zur Behandlung zytostatisch induzierter Leukopenien im Kindes- und Jugendalter.

Gegenstand der Studie war die Erarbeitung von Anhaltsdaten für die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen, die Begründung der aus hämatologischer Indikation zu erreichenden Serumkonzentration sowie der Vergleich zweier Analysemethoden mit unterschiedlicher Probengröße. Die in zwei Labors unabhängig voneinander durchgeführte Doppelbestimmung lieferte signifikant korrelierende Ergebnisse. In einer Phase-I-Studie wurde der Serumspiegel in Abhängigkeit von der oralen Dosis untersucht. Sie zeigte eine große Varianz bei enger therapeutischer Breite. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit häufiger Serumspiegelkontrollen, um eine nicht-toxische, jedoch hämatologisch wirksame Konzentration zu erreichen. Im ersten Teil einer Phase-II-Studie wurde die Korrelation zwischen kontinuierlich steigenden Serumkonzentrationen und der Leukozytenzahl untersucht. Diese Korrelation ist nicht signifikant. Es besteht keine bei diesem Stichprobenumfang erkennbare lineare Serumkonzentrations-Wirkungs-Beziehung. Im zweiten Teil der Phase-II-Studie wurde der zeitliche Verlauf des Leukozytenanstiegs in zwei zuvor erreichten Serumspiegelbereichen des steady states untersucht. Dabei wurde ein Konzentrationsbereich < 0,7 mmol/l von einem Konzentrationsbereich > 0,7 mmol/l unterschieden. Im Konzentrationsbereich über 0,7 mmol/l lag eine signifikante Korrelation vor.